專利名稱：含水楊酸和兩性離子化合物的去皮屑組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及皮膚保養領域，尤其是涉及通過除去皮膚表面的皮屑而改善皮膚柔軟性或光滑性的方法。
背景皮膚由兩層組成表皮(或角質層)和真皮。表皮為一薄外層，由分層的上皮組成。表皮的最外層是角質層，由薄脂質層圍繞的、富含角蛋白的扁平細胞組成。據信，細胞是通過胞間的蛋白質聯接(橋粒)而彼此接觸的。表皮最深層部分的細胞(基層)能增殖和生長，可把表皮的舊細胞向上推至皮膚表面。隨著這些細胞向上移動，它們逐漸變為扁平型。表皮通常沒有血管，靠在真皮中發現的血管供給營養。表皮的更淺層細胞由于遠離營養供給而逐漸分化，將其蛋白質轉變為角蛋白。這種角質化過程引起了細胞的死亡。角蛋白是一種不溶性蛋白質類物質，使角質層具有角質狀連續性。最外層的死亡的角質層細胞逐漸脫落，由新近角質化的細胞替代。
在正常皮膚中，角質層以單個細胞或小簇細胞脫落。皮膚問題(諸如干燥性皮膚、牛皮癬、鱗癬、頭皮屑、粉刺、胼胝、光損性皮膚、老化皮膚和日炙)都可描述為角質化紊亂，其中角質層細胞的脫落發生變化、涉及到正常皮膚、新生皮膚、健康皮膚。這種變化導致大簇細胞轉變為可見性皮膚鱗屑化，即在皮膚表面或毛囊或腺體導管中形成角質化物質和/或在皮膚表面形成一種粗糙結構。這些狀況可通過去除最外層角質類物質而得到改善。
正是由于以上緣故，有必要開發一種有效的試劑，以除去哺乳動物皮膚角質層的表面鱗屑。
本發明課題的目的就是提供局部用的組合物，用于哺乳動物皮膚角質層的去皮屑(去除鱗屑)。
本發明課題的另一個目的是提供的這類組合物與現有組合物相比對皮膚更為柔和及更少刺激性。
本發明課題還有一個目的，就是提供除去哺乳動物皮膚鱗屑的方法。
概述本發明課題涉及水楊酸和某種兩性離子表面活性劑的組合，其結構為 其中(a)R1為具有大約9個到大約22個碳原子的未取代的，飽和或不飽和的、直鏈或支鏈烷基；(b)m為一個1-3的整數；(c)n為0或1；(d)R2及R3分別為具有1-3個碳原子的烷基，未被取代或被單個羥基取代；(e)R4為飽和或不飽和、直鏈或支鏈烷基，其未被取代或被單個羥基取代，具有約1-5個碳原子；(f)X為CO2、SO3或SO4。
這種組合和含該組合的組合物能夠滿足用于去皮膚皮屑的高效且易于用藥的試劑需要，且具有較小或無不期望的副作用。本發明的主題也教導了一種去除易感染或患有反常角質化癥的哺乳動物的鱗屑之方法，其中包括使用本發明的組合物。本發明還進一步教導了一種治療易于感染或患有痤瘡的哺乳動物的痤瘡之方法。
本發明的組合物包含一種安全且有效量的水楊酸與一種安全且有效量的某種兩性離子表面活性劑的混合，以及一種藥用上可接受的載體。
參照以下描述和附加權利要求能更好地理解本發明的各種特點、情況和長處。
本發明的詳細描述我們出乎意料地發現，水楊酸和某種兩性離子表面活化劑的混合表現出能去除哺乳動物皮膚及頭皮之角質層中鱗屑的能力，且沒有不期望的副作用。盡管本發明并不局限于任何特殊的作用模式，據信本發明的組合物是通過影響皮膚表面的蛋白水解酶[該酶可以降解細胞間的蛋白質連接(橋粒)]從而引起細胞或鱗屑脫落來發揮作用的。因此，本發明在患病皮膚表面處激活了皮膚的自然去皮屑過程。
本文所用的“去皮屑”是指從表皮最外層(角質層)脫落或去除鱗屑。
本文所用的“治療痤瘡”是指預防、延緩及(或)控制哺乳動物皮膚的痤瘡形成過程。
本文所用的術語“烷基”，除另有說明外，是指直鏈或支鏈、取代或未取代的、飽和或不飽和的含碳鏈。優選的烷基為飽和的、優選的烷基是直鏈的、優選的烷基是未取代的。
本文所用的“兩性離子表面活性劑”是指具有下述結構的一種化合物 在結構式(I)中，R1為未取代的、飽和或不飽和、直鏈或支鏈烷基、具有約9-22個碳原子。優選的R1具有約11-18個碳原子，更優選的R1約有12-16個碳原子，更優選的R1還有14-16個碳原子的。
在結構式(I)中，m為1-3的一個整數，優選2或3，更優選是3。
在結構式(I)中，n為0或1，優選是1。
在結構式(I)中，R2及R3分別選自由具有1-3個碳原子未取代或被單個羥基取代的烷基組成的組中。優選的R2及R3為CH3。
在結構式(I)中，X選自由CO2、SO3和SO4組成的組中。
在結構式(I)中，R4選自由飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的，未取代或被單個羥基取代的，具有1至大約5個碳原子的烷基組成的組中。當X＝CO2時，R4優選具有1或3個碳原子，更優選含1個碳原子。當X＝SO3或SO4時，R4優選具有約2-4個碳原子，更優選具有3個碳原子。
本發明中優選的兩性離子表面活性劑包括下列化合物。a)鯨蠟基甜菜堿(Cetylbetaine) b)椰子酰氨丙基甜菜堿(cocoamidopropyl betaine) c)鯨蠟基丙羥基sultaine(cetylpropyl hydoxysultaine)； d)椰子酰氨丙羥基sultaine(cocoamidopropyl hydroxysultaine)； 其中R具有約9-13個碳原子；e)山萮甜菜堿(beheny betaine)；
本發明更優選的兩性離子表面活性劑包括cetyl betaine、co-coamidopropyl betaine和cetyl propyl hydroxysultaine。更為優選的兩性離子表面活性劑則包括cetyl betaine和cocoamidopropyl be-taine。最為優選的是cetyl betaine。
本文所用的“局部使用”是指直接涂布在外皮上。
本文所用的“安全且有效量”是指能顯著引起所治療的癥狀好轉的組合物的足夠量及避免嚴重副作用的最小劑量。
本文所用的“包含”是指可加入不影響最終結果的其它步驟和成分。該術語包括“組成”和“基本組成”。
本文所用的“藥用上可接受的”是指所描述的藥品、藥物或惰性成份適用于與人及低等動物組織接觸且并無過分毒性、不相容性、不穩定性、刺激性、過敏反應及類似作用。
本文所用的“活性”或“活性試劑”是指水楊酸和根據結構式(I)的兩性離子表面活性劑的組合，或者是這類表面活性劑的混合物。
對于去皮屑有用的組合物含有約從大約0.1％到大約10％的水楊酸或其藥用上可接受的鹽，更優選的是含大約0.2％到大約5％，還優選大約0.5到大約2％。優選的藥用上可接受的鹽類包括堿金屬鹽(如鈉及鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣及鎂鹽)、無毒性重金屬鹽、銨鹽和三烷基銨鹽(如三甲胺鹽和三乙胺鹽)。
適用于去皮屑的組合物優選含有約0.1到大約10％，更優選從大約0.2％到大約5％，還優選從大約0.5％到約2％的根據結構式(I)的兩性離子表面活性劑或其藥用上可接受的鹽。優選的藥用性可接受的鹽包括堿金屬鹽(如鈉鹽及鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣及鎂鹽)、無毒性重金屬鹽、銨鹽和三烷基銨鹽(如三甲胺鹽和三乙胺鹽)。
藥用上可接受的載體除了上文所述活性試劑之外，本發明的藥用組合物基本上包含一種藥用上可接受的載體。本文所用的術語“藥用上可接受的載體”是指能適用于給人或低等動物用藥的一種或多種相配伍的固體或液體填料稀釋劑。本文所用的術語“相配伍的”是指藥用組合物的成分能夠與本發明的化合物及互相之間以在常規使用狀態下不發生能降低藥用組合物藥效的相互作用之方式共同混合。當然，藥用上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠小的毒性，以使其適用于給所醫治的人或低等動物用藥。
本發明的組合物可局部施用于生物受試者，即直接涂布在受試者的皮膚上。可適用于本發明中的局部用組合物涉及能局部施用于哺乳動物皮膚的組合物，該組合物包含安全及有效劑量的活性試劑或下述該活性劑的混合物以及藥用上可接受的局部用載體。
本發明中有用的局部用組合物可制成多種類型的產品。其包括(但并不局限于此)洗劑、軟膏、凝膠、膠棒、噴霧液、油膏、膏狀物、奶油凍和化妝品。這些產品可包括多種類型載體系統，如乳劑、凝膠、固體和脂質體，但并不僅局限于此。
本發明中適用于局部用組合物的典型溶劑包括藥用上可接受的水溶液或有機溶劑。術語“藥用上可接受的有機溶劑”是指具有彌散或溶于其中之活性的溶劑且具有可接受的安全特征(如刺激和過敏特征等)。水是一種優選的溶劑。合適的有機溶劑的例子包括丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、甘油、1，2，4-丁三醇、山梨醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、異丙醇、山梨醇酯、丁二醇及其混合物。本發明中適用的這些溶劑最好含有約80％-99.99％的可接受的水溶液或有機溶劑。
如果本發明中適用的局部用組合物配制成氣霧劑并噴施于皮膚上，那么就要在溶液組合物中加入推進劑。其實例包括氯氟化低分子量碳氫化合物。本文有用的推進劑詳見sagarin，Cosmetics Scienceand Technology，2nd Edition，Vol，2，pp.443-465(1972)。
本發明中適用的局部用組合物可配制成含潤滑劑的溶液。這種組合物優選含有約2％-5％的局部用藥用上可接受的潤滑劑。
本文所用的“潤滑劑”是指預防或減緩皮膚干燥以及保護皮膚的物質。已經知道有許多種潤滑劑可應用于本文。參見sagarin，Cos-metics Science and Technology，2nd Edition，Vol，1，pp32-43(1972)，其中包括許多適用性物質的實例。
可從溶劑載體系統中制成洗劑。洗劑一般都含有1％-20％的潤滑劑(最好是5％-10％)，以及5％-90％的水(最好是60％-80％)。
從溶劑載體系統配制的另一類產品是軟膏。軟膏一般含有5％-50％的潤滑劑(最好是10％-20％)，以及45％-80％的水(最好是50％-75％)。
從溶劑載體系統配制的另一類產品是油膏。油膏含有動物或植物油的簡單基質或含半固態碳氫化合物(油質性)。油膏還含有能吸水而成乳濁液的吸收油膏基質。油膏含約2％-10％的軟化劑，含約0.1％-2％的增稠劑。本文使用的增稠劑詳見sagarin，CosmeticsScience and Technology，2nd Edition，Vol，1，pp72-73(1972)。
如果把載體配制成乳濁液，優選大約1％-10％含乳化劑的載體系統，更優選2％-5％。乳化劑可為非離子性的、陽離子或陽離子的。適宜的乳化劑詳見美國專利3,755,56，1973年8月28日公開，Dickert等人；美國專利4,421,769,1983年12月20日公開，Dixon等人；及Mc Cutchean的Detergents and Emulsitiers，NorthAmerican Edition，317-324頁(1986)。
本組合物優選乳濁液含低水平的高分子硅(粘度約50厘沲或以上)。更優選的乳濁液粘度約為10厘沲或更少。最優選的乳濁液之粘度約5厘沲或更少。優選的乳濁液基本上不含高分子硅。最好另加入防沫組合物，因為在某些組合物中缺少硅會在應用中產生泡沫。本配方的優選乳濁液基本上不含咬合劑(如凡士林)，因其似乎會減小兩性離子的效果。本組合物優選的乳濁液是在低PH值時配制的，優選約PH2-4，更優選為3左右。本組合物優選的乳濁液含有濕潤劑(如甘油)。
本發明中有用的清潔組合物最好含有化妝上可接受的表面活性劑約1％-90％，優選為5％-10％。
本清潔組合物的物理形式并不十分重要。例如，該組合物可配制成肥皂塊、液體、洗發水、膏狀物或奶油凍狀物。肥皂塊為最優選形式，因為其是洗滌皮膚最常用的清潔劑形式。沖洗清潔組合物(如洗頭水)需要一種能在皮膚和頭皮上沉積足夠水平之活化劑的釋放體系。優選的釋放體系包括使用不溶性復合體。詳情參見美國專利4,835,148,Barford等人，1989年5月30日公開，本文引用其全文以供參考。
本發明組合物中使用的表面活性劑可選自陰離子、非離子、二性離子、兩性及兩性離子表面活性劑，以及這些表面活性劑的混合物。這些表面活性劑都是洗滌業人士熟知的。
本發明中使用的清潔組合物還選擇性地含有清潔組合物中常用的以該領域形成的水平的材料。表面活性劑的可能但非局限性實例包括isoceteth-20、Sodium methyl cocoyl taurate、sodium methyloleoyl taurate和十二烷基硫酸鈉。見美國專利No.4,800,197，Kowcz等人，1989提1月24日公開，本文引用其全文以供參考。本文所應用的大量附加的表面活性劑之實例參見Mc Cutcheon的De-tergerts and Emulsitiers，North American Edition(1986)，由alluredPublishing Corporation出版，本文引用其全文以供參考。
組合活性A.抗炎試劑抗炎劑包括具有較好活性的活性劑。可將安全及有效量的抗炎劑加入本發明有用的組合物中，最好占組合物的約0.1％-10％，優選為0.5％-5％。本組合物中使用的抗炎劑的精確量取決于所使用的具體的抗炎劑，因為這類抗炎劑效果相差甚遠。
甾類抗炎劑包括(但并局限于此)，皮質甾類，例如皮質醇、氟羥脫氫皮質醇、9-α-氟-16-甲基脫氫皮質醇、地塞米松磷酸鹽、be-clomethasone dipropionates、clobetasol valerate、desonide，des-oxymethasone、脫氧皮質酮乙酸鹽、地塞米松、dichlorisone、diflo-rasone diacetate、diflucortolone、valerate、fluadrenolone、flueloroloneacetonide、9-氟皮質醇、flumethasone pivelate、fluosinolone acetonide、fluocinonide、flucortine butylesters、fluocortolone、fluprednidene(fluprednylidene)acetate、flurandrenolone、halcinonide、氫化可的松乙酸鹽、氫化可的松丁酸鹽、甲基脫氫皮質醇、氟羥脫氫皮質醇丙酮化合物、可的松cortodoxone、flucetonide、氟氫可的松、difluorosone diac-etate、fluradrenolone、fluradrenolone acetonide、medrysone、amcinefel、amcinafide、betamethasone及其酯的平衡、氟強的松、氟強的松乙酸鹽、clocortolone、clescinolone、dichlorisone、diflurprednate、flu-cloronide、flunisolide、fluromethalone、fluperolone、fluprednisolone、氫化可的松戊酸鹽、氫化可的松亞環丙酸鹽、hydrocortamate、mepred-nisone、paremethesone、prednisolone、prednisone、beclomethasone、dipropionate、氟羥脫氫皮質醇及其所應用的混合物。優選的抗炎劑為氫化可的松。
本組合物中所用的第二類抗炎劑包括非甾類抗炎劑。該類抗炎劑包括本領域中的技術人員熟知的多種化合物。非甾類抗炎劑的化學結構、合成及副作用等等詳見標準文本的參考材料，其中包括An-ti-inflammctory and anti-Rheumatic Drugs，K.D.Rainstord，VolI-III、CRC Press。Boca Raton(1985)及Anti-inflammctory-A-gents，Chemistry and Pharmacology，1，R.A.Scherrer等，AcademicPress/New York(1974)。
本發明組合物中使用的具體非甾類抗炎劑包括(但并不局限于此)1)Oxicams，例如piroxicam、isoxicam、tenoxicam、sudoxicam和CP-14,304；2)水楊酸鹽，例如阿斯匹靈、disalcid、benorylate、trilisate、safapryn、solprin、diflunisal和fendosal；3)乙酸及其衍生物，如diclofenac、fenclofenac、indomethacin、Sulindac、tolmetin、isoxepac、furofenac、tiopinac、zidometacin、acemat-acin、fentiazac、zomepirac、clindanac、Oxepinac、felbinac和Ketorolac；4)fenamates，如metenamic、meclofencmic、flufenamic、niflumic及tolfenamic酸；5)丙酸衍生物，如ibuprofen、naproxen、benoxaproten、flurbipro-fen、ketoprofen、fenoprofen、fenbuten、indoprofen、pirprofen、carprofen、oxoprozin、pranoprofen、Miroproten、tioxaprofen、suprofen、alminopro-fen及tiaprofenic；6)吡唑，如苯基保泰松、羥苯保泰松、feprazone、azapropazone和trimethazone。
也可以應用這些非甾類抗炎劑的混合物以及這些抗炎劑的藥用性鹽類。例如，etofenamate(一種flufenamic acid衍生物)就可專用于局部應用。在非甾類抗炎劑中，優選ibuprofen、naproxen、flufe-namic acid、mefenamic acid、meclofenamic acid、piroxicam和felbinac，最優選ibuproten、naproxen和flufenamicacid。
最后，可按本發明方法應用所謂的“天然”抗炎劑。例如，可利用小燭樹蠟、a-紅沒藥醇、aloe vera、Manjistha(從茜草屬植物提取，尤其是茜草中)，以及Guggal(從沒藥屬植物提取，尤其是穆庫爾沒藥中)。
B. Retinoids在本發明中使用的優選的去皮屑組合物中，retinoid(最好是視黃酸)可被視為活化劑。retinoid的加入提高了本組合物的去皮屑效力。可在本發明中所用的組合物中加入安全及有效量的retinoid，優選為0.001％-0.5％，更優選為0.01％-0.1％。本文所用的“retinoid”包括所有維生素A的天然及(或)合成性類似物或視黃醇類化合物，它們都具有皮膚中維生素A的生物活性，其中也包括這些化合物的幾何異構體和立體異構體，例如全反式視黃酸和13-順式視黃酸。C.抗菌劑在本發明中所使用的優選組合物中，抗菌素可視為一種活性劑抗菌劑的加入可提高本組合物的去皮屑效力。本文所用的“抗菌劑”是指能消滅微生物、預防微生物發展和微生物致病作用的化合物。
可在本發明中使用的組合物中加入安全且有效量的抗菌劑，優選為0.001％-5％，較優選為0.01％-2％，更優選為0.05％-1％。本發明中使用的優選抗菌劑為過氧化苯甲酰、紅霉素、四環素、氯林肯霉素、壬二酸和硫間苯二酚。D.抗雄激素物質在本發明中使用的優選組合物中，抗雄激素物質可視為一種活性劑。本文所用的“抗雄激素物質”是指能通過作用于雄性激素靶器官而糾正其相關的紊亂。本發明中的靶器官是哺乳動物的皮膚。E.陽光過濾和陽光遮擋暴露在紫外線下會引起角質層的過度脫皮。因此，在本發明中使用的優選組合物中，可將陽光過濾和陽光遮擋視為本發明的一種活性劑。
大量的常規陽光過濾劑可與本去皮屑劑相混用。Sagarin等人在Cosmetics Science and Technology第VIII章189頁(及下述)中公開了許多適用的試劑，本文引用以供參考。例如，具體的適用性陽光過濾劑包括P-按基苯甲酸，其鹽及其衍生物(乙基、異丁基、甘油酯；P-二甲基氨基苯甲酸)；氨茴酸鹽(即O-氨基苯甲酸鹽；甲基、基、苯基、芐基、苯乙基、里哪基、松油基和環己烯基酯)；肉桂酸衍生物(基及芐基酯、a-苯基cinnamonitrile、丁基肉桂丙酮酸鹽)；二氫肉桂酸衍生物(繖形酮、甲基繖型酮、甲基乙酰繖形酮)；三氫肉桂酸衍生物(x葉亭、甲基x葉亭、瑞香素、葡糖苷、x葉苷及瑞香苷)；碳氫化合物(二苯基丁二烯、stibene)；二亞芐基丙酮和亞芐基乙酰苯；萘酚磺酸鹽(2-苯酚-3，6-二磺酸及2-苯酚-6，8-二磺酸的鈉鹽)；二羥基萘甲酸及其鹽；O-及P-羥基二苯基二磺酸酯；香豆素衍生物(7-羥基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁嗪、甲基萘并噁嗪、多種芳苯并噻唑)；奎寧鹽(硫酸氫鹽、硫酸鹽、氯化物、油酸鹽及單寧酸鹽)；喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽、2-苯基喹啉)；羥基或甲氧基轉換性二苯酮；尿酸及vilouric acid；單寧酸及其衍生物(如六乙基醚)；丁基(arbotol)(6-丙胡椒基)醚；氫醌；二苯酮(羥苯、sulisobenzone、dioxybenzone、苯異間苯二酚、2，2′，4，4′-四氫化二苯酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯酮，octabenzone；4-異丙基二苯甲酰甲烷；丁甲氧基二苯甲酰甲烷；e-tocrylene；[3-(4′-甲亞芐基bornen-2-one)]和4-異丙基二苯甲酰甲烷。
其中，優選2-乙基己基-P-甲氧基肉桂酸鹽、4，4′-t-丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，2-羥基-4-甲氧基二苯酮、辛基-二甲基-P-氨基苯甲酸、乙基-4-C雙(羥丙基)氨基苯甲酸鹽、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基酰化物、2-乙基己基水楊酸鹽、甘氨酰-P-氨基苯甲酸鹽、3，3，5-三甲基環己基水楊酸鹽、甲基氨茴酸鹽、P-二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸鹽、2-乙基己基-P-二甲基氨基苯甲酸鹽、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，2-(P-二甲基氨苯基)-5-sulfonicbenzoxazoic acid及其這些化合物的混合。
本發明使用的組合物中的更優選的陽光過濾劑為2-乙基己基-P-甲氧基肉桂酸鹽、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、辛甲基-P-氨基苯甲酸及其混合物。
本組合物中特別使用的陽光過濾劑。是諸如美國專利NO.4,937,370,Sabatelli公布，1990年6月26日；美國專利NO.4,999,186，公布人Sabatelli和Spirnak，1991年4月12日所公開的，本文引用這兩篇文獻以供參考。其中公開的陽光過濾劑為單分子，兩種不同色團部分，分別表現出不同的紫外線吸收光譜。其中一個色團部分主要吸收UVB輻射范圍，而另一色團則強烈吸收UVA輻射范圍。
這類陽光過濾劑的優選成員為4，-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸和2，4-二羥基二苯酮的酯；N，N-二-(乙-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯(合4-羥基二苯甲酰甲烷；4，-N，N-(2-乙基己基)甲基苯甲酸酯(含4-羥基二苯甲酰甲烷；2-羥基-4-(2-羥乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨甲酸酯；4-(2-羥乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)-甲基苯甲酸酯；2-羥基-4-(2-羥基乙氧基)二苯酮的N，N-雙-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；4-(2-羥基乙氧基)二苯甲酰甲烷的N，N-雙-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯及其混合物。
可在本發明的組合物中使用安全且有效量的陽光過濾劑作為添加活性劑。陽光過濾劑必須與去皮屑劑相配伍。本組合物優選含有陽光過濾劑約1％—20％，優選為2％—10％。準確數量因所選擇的陽光過濾劑和所需陽光保護因子(SPF)的不同而有所變化。
可在本發明的組合物中加入試劑以改善這些組合物的皮膚穩定性，特別是提高其對水沖洗和擦拭的抗性。可提供這種優點的優選試劑是乙烯和水楊酸的共聚物。含有這種共聚物的組合物詳見美國專利NO.4，663，157，Brock，于1987年5月5日公開，本文引用以供參考。F．抗氧化劑/自由基清除劑在本發明優選的組合物中，抗氧化劑/自由基清除劑可同活性去皮屑劑一起用做活性劑。通過提供可增加角質層脫落的抗UV輻射的額外保護，抗氧化劑/自由基清除劑能提高本發明的去皮屑效果。
可在本發明的組合物中加入安全且有效量的抗氧化劑/自由基清除劑，優選約0.1％—10％，更優選1％—5％。
可使用下列抗氧化劑/自由基清除劑抗壞血酸(維生素C)及其鹽、生育酚(維生素E)，生育酚山梨酸酯、生育酚的其它酯類、丁基化羥基苯甲酸及其鹽類，6—羥基—25，7，8—四甲基苯并二氫吡喃一乙一羧酸(商用商標TroloxR)，楮酸及其烷基酯，尤其是丙基捂酸鹽、尿酸及其鹽、烷基酯、山梨酸及其鹽；脂肪酸的ascorbyl酯，胺(如N，N—二乙基羥胺、氨基胍)、硫氫化合物(如谷胱甘肽)、二羥基富與酸及其鹽類。G．螫合劑在本發明中使用的優選去皮屑組合物中，可將螯合劑一同用作活性劑。本文所用的“蟄合劑”是指一種活性劑，其可以通過形成復合體而去除系統中的金屬離子，使金屬離子無法輕易參與或催化化學反應。螯合劑的加入能通過提供對過度脫皮的抗UV輻射的附加保護來增加去皮屑劑的優點。
可在本發明的組合物中加入安全且有效量的螯合劑，優選為約0.1％-10％，更優選1％-5％。組合物中使用的螯合劑參見美國專利申請Serial NO.619,805,Bissett、Bush及Chatteriee，1990年11月27日(其為申請日為1988年10月4日美國專利申請Seriel NO.251,910的延續申請；美國專利申請Serial NO.657,847,Bush、Bis-sett及Chatterjee，申請日為1991年2月25日；本文引用以供參考。本發明中使用的優選螯合劑為糠偶酰二肟及其衍生物。H.抗頭垢活性劑本發明配制用戶于頭皮的優選組合物中，可將抗頭垢劑與活性去皮屑劑一同作為活性劑。抗頭垢劑可通過進一步預防和醫治頭皮上的脫皮而提高本發明的去皮屑效果。
特別優選的抗頭垢劑為Zinc pyridinethione。I.羥基乙酸在本發明的優選組合物中，可把羥基乙酸與去皮屑劑一同用做活化劑。組合物中優選含有0.1％-10％的羥基乙酸，更優選為0.2％-5％，也可以為約0.5-2％。
局部用組合物的施用方法本發明方法中的局部用組合物可來自多種施用裝置。以下是兩種非限制性實施例。醫用清潔墊本文所用的組合物可結合在醫用清潔墊中。這些用墊在一層或多層非編織纖維材料上在重量上含50％-75％，而在來自非編織纖維材料的液體組合物在重量上含20％-50％，這些材料含有羥酸、水楊酸和兩性離子表面活性劑及其混合物。這些用墊在美國專利NO.4,891,228,Thaman等人，1990年1月2日公開和美國專利NO.4,891,227，Thaman等人，1990年1月2日公開中進行了詳細描述，本文引用其全文以供參考。用藥裝置本文有用的組合物可結合使用軟端或彈性用藥裝置。這些裝置對在皮膚表面控制組合物的發放是很用的，其優點在于使用者本人不必直接控制治療組合物。這些裝置的非限制性實施例包括一個液體容器，其中有一個開口、一個使用器，在容器開口上控制使用器的裝置，以及一個正常并閉的壓力及應閥，其可以在對閥門加壓時使液體從容器流向使用器。液體組成為含水楊酸的羥酸，實驗性兩性離子表面活性劑及其混合物。
閥門包括彈性液體不滲性材料制成的一塊隔板，該材料具有多個非分割性拱形縫，而每一個縫都具一個基底，該基底又由至少其它一處縫而分割，每一個縫與其基底相聯系而不分割，因此可有辦法把閥門安置在使用器內部的容器上。這些使用器設備的實例詳見美國專利NO.4,693,623,Schwartzman，1987年9月15日；美國專利NO.4,620,648,Schwartzman，1987年9月15日公開；美國專利NO.3,418,055,Schwartzman，1968年12月24日公開；美國專利NO.3,410,645,Schwartzman，1968年11月12日公開。本文引用其全文以供參考。本文有用的使用器實例可以Dab-O-Matic，Mount Vernon，NY買到。
去皮屑及治療痤瘡的方法本發明涉及去除哺乳動物角質層中皮屑的多種方法。這些方法包括在皮膚或頭皮上局部施用本發明的有效量的配方。本文所用的術語“有效量”是指能具有去除皮屑優點的足夠劑量。本組合物可適當間斷性施用多天、多個星期、數月或數年；可約一天三次及至每三天一次，優選為每天兩次到每隔一天一次，也可以每天使用一次，直到達到滿意的去皮屑效果。
本組合物還可用于如下一種或多種目的減少大孔的出現，減少皮膚色澤中的缺陷及/或瑕疵，緩解干燥，去除干燥團斑，改善皮膚穩定性以維持濕度及/或保護其不受環境危害的影響。減少細微條紋和皺紋的出現，增加皮膚色澤和清潔，以及/或增加皮膚的更新過程。
一般來說，每次使用約0.004mg/cm2至0.1mg/cm2的含水楊酸及實驗性兩性離子表面活性劑(或這些活化劑的混合物)，就可形成皮膚或頭皮上的有效被膜。優選量為約0.02mg/cm2至0.06mg/cm2，也可以為0.04mg/cm2。
實施例以下實施例將在本發明的范圍內進一步描述并證實其實施。這些實施例僅僅用作解釋的目的，并不構成對本發明的限制，因為在不違背本發明的精神和范圍下尚可有許多可能的變化。
實施例I利用常規混合技術混合以下組分來制備局部用組合物成分 ％重量水50.67三乙醇胺 0.66
鯨蠟甜菜堿 6.66乙二胺四乙酸二鈉0.01乙醇(95％) 40.00水楊酸 2.00以上組合物可用在臉部以去除鱗屑，劑量為每天一次，每平方厘米皮膚使用是以沉積2mg組合物。隨著去皮屑過程的進展，改為每隔一天用藥一次。
實施例II使用常規混合技術混合下列組分來制備清潔組合物成分 ％重量水 44.75乙二胺四乙酸四鈉鹽 0.12鯨蠟甜菜堿 3.33Sodium methyl cocoyl taurate41.67Cocoamidopropyl hydroxysultain 6.00水楊酸 2.00Cocoamidopropyl betaine 1.43羥丙基甲基纖維素0.50乙醇酸 0.20香水0.12可每天在臉部使用二次本清潔組合物來治療粉刺。足夠劑量為3mg/cm2。隨著已有粉刺的減褪，使用頻率可改為每天一次。
實施例III依據常規混合技術混合以下組分來制備頭發滋補劑
成分 ％重量三胺月桂基硫酸鹽17.0椰子二乙醇胺2.0羥丙基甲基纖維素10.2玉米漿(80％固體)230.0二甲基聚硅氧烷 1.0陽離子纖維素30.5乙醇(SDA40) 9.0乙烯基、羧基共聚體40.7水楊酸 1.5Cocoamidopropyl Betaine 3.5香水、色料、保存劑 1.0水 33.6酸或堿PH為6.51Methocel E4M(Dow Chemical)242右旋葡糖當量(Staley 1300)3共聚體JR4004Carbopol 941(BF Goodrich)每隔一天在頭皮上用藥一次來治療頭垢。劑量為5mg/cm2，然后洗去。
實施例IV依照常規混合技術混合以下組分而制成局部用凝膠成分％重量酒精SD-40(95％) 40.00
水楊酸2.00乙二胺四乙酸二鈉 0.005鯨蠟甜菜堿6.66水47.335在臉部每天3次使用該凝膠來去除鱗屑，劑量為0.2mg/cm2。隨著去皮屑過程的進展，劑量可減少為每天一次。
實施例V依據常規混合技術混合以下組分來制備洗劑。
成分 ％重量水 q.s甘油 10.0凡士林 2.5鯨蠟醇 1.8環甲聚硅氧烷及二甲聚硅氧烷共聚多元醇 1.5十八烷醇 1.2異丙基棕櫚酸 1.0二甲聚硅氧烷 0.5NaOH 0.34羊毛酯酸 0.25聚乙二醇-100 0.25硬脂酸 0.25羥苯甲酸甲酯 0.2二氧化鈦 0.15
乙二胺四乙酸 0.1水楊酸 4.0CocoamidopropylBetaine5.0以上洗劑用于手上，每天一次，劑量為75mg/cm2。隨著去皮屑過程的進展，使用頻率可減為每隔兩天一次。
實施例VI依據常規混合技術混合以下組分來制成乳濁液。
成分 ％重量水q.sPPG-14丁醚8.0鯨蠟甜菜堿2.0甘油 4.0水楊酸2.0十八烷醇 1.5Salcare SC95 1.5鯨蠟醇1.5二甲聚硅氧烷 1.0硅(DC防沫劑) 0.5Steareth-21 0.45Steareth-20.05乙二胺四乙酸四鈉鹽0.02以上洗劑用于臉部，一天一次，劑量為60mg/cm2。隨著去皮屑過程的進展，使用頻率可減少為兩每天一次。
盡管描述了本發明的具體實施例，本領域的技術人員會清楚地看到，可在不遠離本發明精神及范圍內對本發明進行多種變化和改動。在附屬權利要求中我們欲涵蓋本發明范圍內的所有這些改動。
權利要求
1.一種藥用組合物，其含有a)脫皮屑活性劑，基本上為由下列物質組成(I)安全及有效量的兩性離子表面活性劑，優選量約為0.1％-10％，結構為 其中，R1為未被取代的、飽和或不飽和、直鏈或支鏈烷基，具有9-22個碳原子；m為1-3的一個整數；n為0或1；R2及R3分別為具有1-3個碳原子的、未取代或被單個羥基取代的烷基；R4為飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烷基，它未取代或被單個羥基取代，具有1-5個碳原子；x選自由CO2、SO3和SO4組成的一組中；(II)安全及有效量的，優選為0.1％-10％的水楊酸；b)局部用載體
2.權利要求1的配方，其中a)R2及R3選自由CH3、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH組成的一組中；b)x為CO2或SO3；c)m為2或3；d)當x是CO2時R4具有1-3個碳原子，當x是SO3時R4具有2-4個碳原子。
3.權利要求1或2中任意一項的組合物，其中a)R1具有11-18個碳原子；b)R2及R3是CH3；c)當x是CO2時R4具有1個碳原子，當x是SO3時R4具有3個碳原子。
4.權利要求1、2或3中任意一項的組合物，其中a)R4具有1個碳原子；b)x是CO2；c)m為3；d)n為1。
5.權利要求1、2或3中任意一項的組合物，其中a)R4具有3個碳原子；b)x是SO3c)m為3；d)n為1。
6.權利要求1、2、3、4或5中任意一項的組合物，其中a)水楊酸濃度為0.2％-5％；b)二性離子表面活性劑濃度為0.2％-5％；c)該組合物進而含有0.2％-5％的乙醇酸。
7.權利要求1、2或3中任意一項的組合物，其中兩性離子表面活性劑選自由山萮甜菜堿；cocoamidopropyl betaine、cotyl propyl hy-droxysultaine和鯨蠟甜菜堿組成的一組中，優選鯨蠟甜菜堿。
8.根據權利要求1、2、3、4、5、6或7中任意一項的組合物在生產一種藥物以實現對哺乳動物皮膚去皮屑中的應用，其中該藥物可局部施用于需要治療的哺乳動物的皮膚上。
9.根據權利要求1、2、3、4、5、6或7中任意一項的組合物在生產一種藥物以冶療哺乳動物皮膚座瘡中的應用，其中該藥物可局部施用于需要治療的哺乳動物的皮膚上。
10.根據權利要求8或9中任意一項的組合物的應用，其中a)所使用的水楊酸量為從0.004mg/cm2到0.1mg/cm2皮膚；優選從0.02mg/cm2皮膚到0.06mg/cm2皮膚。b)施用的兩性離子表面活性劑量為從0.04mg/cm2皮膚到0.1mg/cm2皮膚；優選從0.02mg/cm2皮膚到0.06mg/cm2皮膚。
全文摘要
本發明涉及含有由水楊酸及某種兩性離子表面活性劑混合的去皮屑組合物。本發明進而涉及哺乳動物皮膚上的去皮屑和治療哺乳動物皮膚上的痤瘡的方法。
文檔編號A61K8/33GK1135173SQ94194118
公開日1996年11月6日 申請日期1994年11月4日 優先權日1993年11月12日
發明者D·L·比塞特 申請人:普羅克特和甘保爾公司