專利名稱：一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法。
背景技術：
過敏性疾病是人類常見的疾病，如過敏性鼻炎、慢性突發性風疹、枯草熱等。非索 非那定鹽酸鹽是新一代抗過敏藥物，與同類產品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心臟毒 性，1999年從美國市場撤銷)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定鹽酸鹽具有作 用快、療效高、毒副作用小的優點。
非索非那定鹽酸鹽化學名4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]丁 基]-a,， a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽；
化學結構式
美國專利US4254129公開了以a， a—二甲基苯乙酸為原料合成非索非那定鹽酸鹽 的方法，該方法中由a， a—二甲基苯乙酸乙酯與4一氯丁酰氯進行傅一克酰基化反應時 會生成2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3— (4一氯丁酰基)苯 基]一2—甲基丙酸乙酯兩種產物，且其中2—[3— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸 乙酯的含量達15%以上，其也能與4一哌啶二苯基甲醇反應，所生成的產物經歷還原、 水解、成鹽三個步驟后形成難以分離的間位非索非那定雜質，分離該雜質導致非索非那 定鹽酸鹽生產成本大大增加。
申請號為2004CH00206的印度專利申請文件和公開號為US2002007068 (Al)的美 國專利申請文件公開了從2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3 — (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯混合物中分離出2—[4一 (4一氯丁酰基)苯 基]一2—甲基丙酸乙酯的方法，得到的2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙 酯與4 —哌啶二苯基甲醇縮合后再經歷還原、水解、成鹽三個步驟可制得非索非那定鹽 酸鹽。由于上述公開文件中2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯的拆分效 率低，產率分別只有40%和28%，所以上述方法生產的非索非那定鹽酸鹽產率按a， a一二甲基苯乙酸計分別僅有26%和18%。
公開號為WO2005019175A1的專利申請文件，公開以a， a—二甲基苯乙酸為原料 合成非索非那定鹽酸鹽的方法中，雖然避免了間位非索非那定的生成，但整條路線需經 歷酯化、還原、醇羥基的保護、酰基化、環丙垸化、氧化、縮合、水解等步驟，不僅反 應步驟多，總產率僅有20%，而且路線中高錳酸鉀的使用會帶來較大的環境污染。
彭卡等[彭卡，楊玉雷，朱雪炎，楊俐蘋，東師范大學學報(自然科學版)，2002， (2)， 61]公開的方法與公開號為WO2005019175A1的專利申請文件公開的方法類似， 在氧化步驟中采用五水合三氯化釕作催化劑，用高碘酸鈉氧化伯醇到羧酸，該方法雖然 避免了高錳酸鉀的使用，但五水合三氯化釕價格昂貴，增加了生產成本；另外，還原步 驟中氫化鋁鋰的使用不僅增加了生產成本，而且增加了操作的危險性，使該方法不適于 工業化生產。
呂彬華等[呂彬華，楊雪艷，吳范宏，中國藥物化學雜志，2004， 14 (2)， 96]公開 了以a, a—二甲基苯乙酸為原料通過酰胺來制備非索非那定鹽酸鹽的方法，如下圖所
該方法中酰化反應所得產物無法提純，產物中的雜質能與4一哌啶二苯基甲醇反應， 不僅降低了后一步縮合反應產物的純度和產率，而且增加了最終產物非索非那定鹽酸鹽 的生產成本。另外，水解步驟中酰胺的水解產率只有85%左右，未水解的酰胺難以從產 物中分離，導致最終產物非索非那定鹽酸鹽純度不高，含有酰胺雜質。

發明內容
本發明要解決的技術問題是針對上述現有技術的不足，提供一種產率高，無間位異 構體和酰胺雜質，污染小，適于工業化生產的抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法。 本發明所述非索非那定鹽酸鹽的合成路線如下圖所示
網 (ix)
其中，R為甲基、乙基或2-乙基己基。
上述合成路線中的(III)即N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰 胺采用現有技術制備，然后本發明再以^甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(m)為起始原料開始制備。
為了解決上述技術問題，本發明的技術方案為 一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽
的制備方法，其特征在于步驟如下
(1) 將堿金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得堿金屬氫氧化物在該醇
溶劑中的摩爾濃度為2 3.4mol/L;
(2) 將^甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶劑中， 攪拌均勻，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在該醇溶劑 中的摩爾濃度為lmol/L;
(3) 然后將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中堿金屬氫 氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯萄-2-甲基丙酰胺的摩爾比為6 10:l;(4) 然后在反應溫度為20 5(TC下攪拌反應10 30小時，反應完畢后蒸干醇溶劑， 向殘留物中加入水，用二氯甲垸萃取，干燥，過濾，除掉二氯甲垸后得N-甲基-N-甲氧 基_2_ (4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5) 將步驟(4)所得的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯基)一2 一甲基丙酰胺加入到無機酸中，無機酸與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基 苯基)一2—甲基丙酰胺的重量比為2 8:1,在反應溫度為60。C 10(TC下反應20 30 小時后反應混合物用二氯甲垸萃取，干燥，過濾，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇結 晶得產物2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸；
(6) 向無水醇溶劑中鼓泡通入干燥的氯化氫氣體，然后加入步驟(5)所得的2— [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸，無水醇溶劑、2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯萄 一2—甲基丙酸和無水氯化氫的重量比為12:1.5:1， 6(TC下反應3小時后除去溶劑，剩 余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲垸得產物2—[4一 (4—氯丁酰基) 苯基]一2—甲基丙酸酯；
(7) 將步驟(6)所得的2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯和4一哌 啶二苯基甲醇溶于甲苯，2 —[4— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯與4一哌啶二 苯基甲醇的摩爾比為1.1:1， 4一呢啶二苯基甲醇在甲苯中的摩爾濃度為0.30mol/L，然 后向上述甲苯溶液中加入碳酸氫鉀、碘化鉀和水，碳酸氫鉀、水和碘化鉀的重量比為 75:50:1，水與甲苯的體積比為1:15，加完后混合物回流反應36小時，過濾，分液，除 掉甲苯后得產物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧代丁酰基》一a， a—二甲基苯乙酸酯；
(8) 將步驟(7)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧 代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于無水甲醇，使得4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基) 一l一哌啶基]一l一氧代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.4mol/L， 60 。C下分批加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]_ l一氧代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾比為1.3:1，反應8小時后加入水和氯 仿，分液，干燥，過濾，除掉氯仿后得產物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶 基]一1一羥基丁酰基}一01， a—二甲基苯乙酸酯；
(9) 將步驟(8)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥 基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一 l一哌啶基]一l一羥基丁酰基》一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.6mol/L，加入 氫氧化鈉和水，氫氧化鈉與4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾比為20:1，水與乙醇的體積比為1:1，回流反 應6小時后除去乙醇，剩余水相調節PH-6.5后用氯仿萃取，干燥，過濾，除掉氯仿后 得產物4一(4一[4一 (羥基二苯基甲基)-l一哌啶基]一l一羥基丁酰基)一a， a—二甲 基苯乙酸；
(10)將步驟(9)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥 基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)_1 一哌啶基]一l一羥基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸的摩爾濃度為lmol/L， (TC下用 5mol/L的鹽酸調節PH-2.5，過濾，往濾液中加入(TC的水，水與甲醇的體積比為3:1， 過濾，所得晶體在丙酮中回流1小時后再在0'C下攪拌1小時，濾出晶體，干燥后得最 終目標產物4-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶萄丁基]-a，a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽， 即本發明的非索非那定鹽酸鹽。
上述步驟(1)中的堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
上述步驟(1)和(2)中的醇溶劑是甲醇、乙醇或由它們組成的混合物。
上述步驟(4)中的反應溫度為3(TC。
上述步驟(4)中的反應時間為18小時。
上述步驟(5)中的無機酸是濃度為36%的濃鹽酸。
上述步驟(5)中的無機酸與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯基)_ 2—甲基丙酰胺的重量比優選為3:1。 上述步驟(5)的反應溫度為80'C。 上述步驟(5)中的反應時間為24小時。 上述步驟(6)中的醇為甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
本發明的優點和有益效果本發明合成非索非那定鹽酸鹽的方法具有產率高，無間 位非索非那定鹽酸鹽和酰胺雜質，污染小，適于工業化生產的優點。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細描述，但本發明不僅僅局限于以下實施例。 實施例1
本發明以N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)為起始 原料開始制備。N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用現有技術 制備(1)將98.4克(0.6mol) a， a—二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0。C下滴加131 毫升氯化亞砜，室溫攪拌反應15小時后再回流反應2小時，反應完畢后減壓蒸餾除掉 100毫升甲苯和過量的氯化亞砜，加入184.6克U.34mo1)碳酸鉀，58.5克(0.6mol)N， O—二甲基羥胺鹽酸鹽和300毫升水，室溫攪拌反應4小時，反應完畢后向反應混 合物中滴加2N鹽酸200毫升，分液，有機相依次用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸餾除去甲苯，剩余物蒸餾得N—甲基一N— 甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺111.8克C0.54mo1)，產率90%;
(2)將64克(0.48mol)三氯化鋁溶于200毫升二氯乙垸，室溫下滴加34克(0.24mo1) 4一氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室溫反應1小時后再滴加41.4克 (0.20mol) N—甲基一N—甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成 的溶液，滴加完畢后室溫反應16小時，反應完畢后將反應混合物緩慢倒入冰水冷卻的 200毫升2N鹽酸中，分液，水層用二氯乙烷萃取，合并有機相，分別用飽和碳酸氫鈉 溶液洗和水洗，干燥，過濾，除掉溶劑得產物N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4一氯 丁酰基)苯基]一2—甲基丙酰胺66.3克(純度80%)，產率85%;實施例2 3亦同。
然后本發明以上述制備的N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一 2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入16.00克(0.40mol)氫氧化鈉 和150毫升無水甲醇攪拌均勻，然后，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) N-甲基-N-甲氧 基_2_[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升無水甲醇形成的攪拌均勻的溶液 滴加到三口燒瓶中，滴加完畢后在3(TC下攪拌反應18小時。反應完畢后減壓蒸除無水 甲醇，殘留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水層分別用100毫升二氯 甲烷萃取兩次。合并含有二氯甲烷層的萃取液，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除 二氯甲垸得產物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克(0.047 mol)，產率95%。
稱取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酰胺 10克(0.036moD加入到30克濃鹽酸中，8(TC下反應24小時后反應混合物用二氯甲垸 萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇結晶得產物2 — [4— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.91克(0.033mol)，產率92%，熔程79 80。C。
向120克無水乙醇中通入10克(0.27mol)干燥的氯化氫氣體，完畢后加入2—[4 一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 6(TC下反應3小時后減壓蒸 餾除去溶劑，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲垸得產物2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯16.20克(0.055mol)，產率97%。
將2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯7.0克(0.024mol)， 4一哌啶 二苯基甲醇5.83克(0.022mol)溶于約75毫升甲苯，加入碳酸氫鉀7.5克，碘化鉀0.1 克，水5.0克，混合物攪拌回流反應36小時，反應完畢后冷卻至室溫，濾掉固體，分出
10甲苯層后除掉甲苯得油狀產物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]_1—氧 代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸乙酯9.87克(0.019mol)，產率85%。
將4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一1一氧代丁酰基}一01， a—二甲 基苯乙酸乙酯10.56克(0.02mol)溶于50毫升無水甲醇，60。C下分批加入1克(0.026mo1) 硼氫化鈉，加完后繼續反應8小時，完畢后反應混合物中加入40毫升水和40毫升氯仿， 攪拌1小時，分出有機層，水層再用40毫升氯仿萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥， 過濾，減壓蒸餾除去氯仿得產物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]_1一 羥基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018moD，產率90%。
將4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁酰基)一a， a—二甲 基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)溶于30毫升乙醇，加入14.40克(0.36mol)氫氧化 鈉和30毫升水，回流反應6小時后減壓蒸餾除掉乙醇，剩余水相于室溫下調節PH = 6.5， 加入40毫升氯仿，攪拌l小時后分出氯仿層，水層分別用40毫升氯仿萃取兩次，合并 氯仿層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除掉氯仿后得產物4一{4一[4一 (羥基二苯 基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸8.58克(0.017mol)， 產率95%。
將4一{4一[4—(羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁酰基)一a， a—二甲 基苯乙酸25克(0.05mol)溶于50毫升甲醇，反應混合物于0匸下用5mol/L的鹽酸調 節PH:2.5，過濾，0'C下往濾液中加入50毫升冰水，析出晶體后再在同樣溫度下加入 100毫升冰水，濾出晶體，將濾出的晶體溶于140毫升丙酮，回流1小時，再在0'C下 攪拌1小時，過濾，所得晶體干燥得產物4-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]丁 基]-a，a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽即非索非那定鹽酸鹽23.23克(0.045mo1)，熔程197~199°C， 產率90%。
實施例2
以上述實施例1所述方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯丁酰基) 苯基]一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入20.50克(82%， 0.30 mol) 氫氧化鉀和150毫升無水甲醇攪拌均勻，然后，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) N-甲 基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升無水甲醇形成的攪拌 均勻的溶液滴加到三口瓶中，滴加完畢后，在2(TC下攪拌反應30小時。反應完畢后減 壓蒸除無水甲醇，殘留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水層分別用100 毫升二氯甲烷萃取兩次。合并含有二氯甲垸層的萃取液，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷得產物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38 克(0.045 mol)，產率90%。
稱取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯)一2—甲基丙酰胺10 克(0.036mol)加入到20克濃鹽酸中，IO(TC下反應20小時后反應混合物用二氯甲烷 萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇結晶得產物2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0.032mol)，產率90%，熔程79 80。C。
向120克無水甲醇中通入10克(0.27md)干燥的氯化氫氣體，完畢后加入2—[4 一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 60。C下反應3小時后減壓蒸 餾除去溶劑，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲烷得產物2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸甲酯15.53克(0.055mol)，產率98%。 其他步驟同實施例1,制備出目標產物非索非那定鹽酸鹽。 實施例3
以上述實施例1所述方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4一氯丁酰基) 苯基]一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入20.00克(0.50 mol)氫 氧化鈉和150毫升無水乙醇，攪拌均勻，然后，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) N-甲 基->^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升無水乙醇形成的攪拌 均勻的溶液滴加到三口瓶中，滴加完畢后，在50'C下攪拌反應30小時。反應完畢后減 壓蒸除無水乙醇，殘留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水層分別用100 毫升二氯甲垸萃取兩次。合并含有二氯甲烷層的萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓 蒸除二氯甲烷得產物^甲基-仏甲氧基-2- (4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克 (0.046 mol)，產率92%。
稱取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯)一2—甲基丙酰胺10 克(0.036mol)加入到80克濃鹽酸中，60'C下反應30小時后反應混合物用二氯甲烷萃 取，無水硫酸鈉干燥，過濾，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇結晶得產物2—[4一 (4 一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0.032mol)，產率90%，熔程79 80。C。
向120克無水2—乙基己醇中通入10克(0.27mol)干燥的氯化氫氣體，完畢后加 入2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 60。C下反應3小時 后減壓蒸餾除去溶劑，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲烷得產物 2 —[4— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸2—乙基己醇酯19.81克(0.052moD，產 率92%。其他步驟同實施例l，制備出目標產物非索非那定鹽酸鹽。
權利要求
1.一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在于制備步驟如下(1)將堿金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得堿金屬氫氧化物在該醇溶劑中的摩爾濃度為2～3.4mol/L；(2)將N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在該醇溶劑中的摩爾濃度為1mol/L；(3)然后將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中堿金屬氫氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩爾比為6～10∶1；(4)然后在反應溫度為20～50℃下攪拌反應10～30小時，反應完畢后蒸干醇溶劑，向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過濾，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；(5)將步驟(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到無機酸中，無機酸與N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的重量比為2～8∶1，在反應溫度為60℃～100℃下反應20～30小時后反應混合物用二氯甲烷萃取，干燥，過濾，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇結晶得產物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；(6)向無水醇溶劑中鼓泡通入干燥的氯化氫氣體，然后加入步驟(5)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，無水醇溶劑、2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸和無水氯化氫的重量比為12∶1.5∶1，60℃下反應3小時后除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，過濾，除去二氯甲烷得產物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；(7)將步驟(6)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯與4-哌啶二苯基甲醇的摩爾比為1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩爾濃度為0.30mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氫鉀、碘化鉀和水，碳酸氫鉀、水和碘化鉀的重量比為75∶50∶1，水與甲苯的體積比為1∶15，加完后混合物回流反應36小時，過濾，分液，除掉甲苯后得產物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(8)將步驟(7)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于無水甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.4mol/L，60℃下分批加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為1.3∶1，反應8小時后加入水和氯仿，分液，干燥，過濾，除掉氯仿后得產物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(9)將步驟(8)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.6mol/L，加入氫氧化鈉和水，氫氧化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為20∶1，水與乙醇的體積比為1∶1，回流反應6小時后除去乙醇，剩余水相調節PH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，過濾，除掉氯仿后得產物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸；(10)將步驟(9)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸的摩爾濃度為1mol/L，0℃下用5mol/L的鹽酸調節PH＝2.5，過濾，往濾液中加入0℃的水，水與甲醇的體積比為3∶1，過濾，所得晶體在丙酮中回流1小時后再在0℃下攪拌1小時，濾出晶體，干燥后得最終目標產物4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽，即本發明的非索非那定鹽酸鹽。
2. 根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(1)中的堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
3. 根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(1)和(2)中的醇溶劑是甲醇、乙醇或由二者組成的混合物。
4. 根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(4)中的反應溫度為3(TC。
5. 根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(4)中的反應時間為18小時。
6. 根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(5)中的無機酸是濃度為36%的濃鹽酸。
7. 根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(5)中的無機酸與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯基)一 2—甲基丙酰胺的重量比為3:1。
8. 根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(5)中的反應溫度為8(TC。
9. 根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(5)中的反應時間為24小時。
10. 根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(6)中的無水醇溶劑為甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
全文摘要
本發明公開一種抗過敏藥物非索非那定鹽酸鹽的制備方法，將堿金屬氫氧化物加到醇溶劑中，將N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺醇溶劑滴加到上述溶劑中，20～50℃反應10～30h，常規處理得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；將其加到無機酸中，60～100℃反應20～30h，常規處理、乙醇結晶得2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；將其加到通HCl氣體的醇溶劑中，常規處理得2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯，以下采用常規技術得本發明目標產物。本發明具有產率高，無間位異構體和酰胺雜質，污染小，適于工業化生產的優點。
文檔編號A61P37/00GK101585805SQ20091009942
公開日2009年11月25日 申請日期2009年6月6日 優先權日2009年6月6日
發明者張華星, 楊志杰, 柴勝利, 鄭志利, 駱成才 申請人:浙江大學寧波理工學院