專利名稱：苯氧基哌啶衍生物用于治療多巴胺系統紊亂所造成的疾病的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及芳香醚，特別是具有如下通式的苯氧吡啶衍生物，及其在藥劑學可接受的鹽其中
R1表示氫，低級烷基，鹵素，低級烷氧基或硝基；R2表示氫，低級烷基或三氟甲基；和R3表示氫，低級烷基，三氟甲基，芐基，羥基低級烷基，低級烷氧基，低級烷基羰氨基，羰基低級烷基，芐基，二低級烷基氨基羰基，羰基氨基；或氨基-羰基-氨基，或R2和R3也可以共同表示稠和的苯環和R4表示氫或鹵素這些化合物和它們的鹽是已知的。它們的制備和它們作為抗炎劑、抗過敏劑、鎮咳劑、和止痛劑的應用已在DE-OS 1964421中敘述過。
在本文中，“低級烷基”表示直鏈或支鏈的1～6個碳原子的低級烷基，如.甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基以及類似基團?！暗图壨檠趸北硎镜图壨榛鸦鶊F，其中的低級烷基如前所述。例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基及其類似基團。鹵素指氯，溴、氟和碘。上述鹵素原子優選氟和氯。
目前，人們驚訝地發現這些化合物可以用以控制或預防由于多巴胺系統紊亂所引起的疾病。此時它們屬于精神病如用于精神分裂癥治療藥物。因之本發明的目的在于應用如式I的化合物治療或預防由多巴胺系統紊亂所引發的精神疾病和用以這些化合物作為藥物的活性成分生產用于上述治療目的的藥物以及特別是含有這些化合物的藥物。
這些化合物的新藥理學性質是根據對神經受體有高度選擇性親和力得出的，特別是對多巴胺D4受體。因此，當使用它們時，人們可以期望它們的副作用比已知的經典的中樞抗精神病藥，如氟哌啶醇輕微得多。氟哌啶醇是公認的結合于D2和D3受體的藥物。已經發現在精神分裂癥時，D2和D3受體密度增加大約10％，而與此同時D4受體的密度增加大于600％(TiPS，July 1994，vol.15，p.264-70)。
本發明化合物的特征是與D4受體的結合能力。
此外，期望這些化合物，相對于D2受體，應對D4受體具有更好的選擇性。
在實驗中使用的是CHO細胞(中國倉鼠卵巢細胞)。
用超速離心法從D4-CHO和D2-CHO細胞分離到粗制的膜，儲存在-80℃。在解凍后用緩沖液(50mM Tris，1mM EDTA，5mM KCl，1.5mM CaCl2，4mMMgCl2，PH7.4)勻漿化，在室溫下與200pM[3H]-史匹哌酮和濃度逐漸增加的受試化合物(1×10-11M-1×10-4M)共孵90分鐘，非特異的結合通過與1×10-5M(+)-布他拉莫共孵來建立。用一個GF/C玻璃過濾器過濾掉未結合的放射性配體，結合物的放射活性在Packard Topcount液閃計數器中通過閃爍作用來測得。
下表所示為一些選擇性結合于D4受體的化合物的結合情況。Ki為表示化合物與D4受體的親和力的結合常數。采用[3H]-史匹哌酮測得。配體可影響該方法的計算結果。
表1
表1闡明了特定的活性化合物，它們是下列化合物1. 1-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-3-間-甲苯氧基-丙-2-醇2. 1-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-3-鄰-甲苯氧基-丙-2-醇3. 1-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-3-(3-三氟甲基苯氧基)-丙-2-醇4. 1-(2-羥甲基苯氧基)-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙-2-醇5. 1-(2-甲氧基苯基)-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙-2-醇6. N-[2-[2-羥基-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-苯基]-乙酰胺7. 1-[2-[2-羥基-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-苯基]-乙酮8. 1-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙-2-醇9. N-[5-氯-2-[2-羥基-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-苯基]-乙酰胺10. 1-(萘-1-氧基)-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡-1-基)-丙-2-醇11. 1-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙-2-醇12. 2-[3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基丙氧基]-苯甲酰胺13. [2-[3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基丙氧基]-苯基]-脲14. N-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基丙氧基]-苯基]-乙酰胺符合式I的化合物和其在藥劑學上可接受的鹽可以作為藥物使用。例如，以藥物制劑的形式。藥物制劑可以是口服的，如片劑，包衣片劑，糖丸，硬膠囊和軟膠囊，溶液劑，乳劑或混懸劑。此外，也可以是直腸給藥，如以栓劑的方式給藥，或可以經腸外給藥，如以注射液的方式給藥、在生產含有式I的化合物和其在藥劑學上可接受的鹽的藥物制劑時，可以使用藥劑學惰性的、無機的或有機的載體。例如片劑、包衣片劑、糖丸和硬膠囊的載體，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟膠囊的合適的載體可以是，比如，植物油，蠟，動物脂肪，半固態與液態多元醇等；不過，由于活性成分的性質，通常做軟膠囊時不需要載體。生產溶液劑和糖漿的載體，比如，水，多元醇，蔗糖，轉化糖，葡萄糖等。制備式I化合物的水溶性的鹽的水溶性注射液可以應用醇類，多元醇，甘油，植物油等作增溶劑，但是這并不是一個必要的規則。栓劑的適合的載體有天然的或硬化的油，蠟，動物油脂，半液態或液態多元醇等。
此外，藥物制劑還可以含有防腐劑，增溶劑，穩定劑，浸潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，增香劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，包衣劑或抗氧化劑。還可以含有其他有治療價值的物質。
如前所述，含有符合式I的化合物或其在藥劑學上可接受的鹽和在治療上為中性的賦形劑的藥劑，以及生產上述藥劑的方法，也是本發明的目的。該方法包括將式I的一個或多個化合物或其在藥劑學上可接受的鹽，如果必須的話，和一種或多種有治療價值的物質的制劑，并與一種或多種治療中性的載體混合成給藥形式。劑量可以在很寬的范圍內進行調整以及在特殊情況下改變以適合特定的需要?？傊?，每日1-1000mg左右的劑量應是適宜的。
最后，如前所述，應用符合式I的化合物及其在藥劑學上可以接受的鹽進行藥品生產，特別是生產控制和預防由于多巴胺系統紊亂引起的疾病的藥品，也是本發明的目的。
實施例A以通用的方式生產包含下列成分的片劑mg/片活性成分100乳糖粉末95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片劑重250
實施例B以通用的方式生產包含下列成分的片劑mg/片活性成分 200乳糖粉末 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片劑重 400實施例C制備包含下列成分的膠囊劑活性成分 50結晶乳糖 60微晶纖維素 34滑石 5硬脂酸鎂 1膠囊全重 150將顆粒尺寸合適的活性成分，乳糖晶體和微晶纖維素混合均勻，過篩后，滑石和硬脂酸鎂也加入混合物混勻，最后將混合物填入合適尺寸的硬膠囊。
權利要求
1.如式I所示的化合物及其在藥劑學上可接受的鹽，用于控制和預防由于多巴胺系統紊亂所引起的疾病和用于生產相應藥物的用途；其中
R1表示氫，低級烷基，鹵素，低級烷氧基或硝基；R2表示氫，低級烷基，三氟甲基；和R3表示氫，低級烷基，三氟甲基，芐基，羥基低級烷基，低級烷氧基，低級烷基羰氨基，羰基低級烷基，芐基，二低級烷基氨基羰基，羰基氨基；或氨基-羰基-氨基，或者R2和R3也可以共同表示稠和的苯環；和R4表示氫或鹵素。
2.根據權利要求1的式I的化合物的用途，其中R1表示氫，R2表示氫或三氟甲基，R3表示氫、羰氨基或乙酰氨基，R4表示氟或氯。
3.根據權利要求1的用途，所說的化合物為1-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(3-三氟甲基苯氧基)-丙-2-醇。
4.根據權利要求1的用途，所說的化合物為N-[2-[3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基-丙氧基]-苯基]-乙酰胺。
5.根據權利要求1的用途，所說的化合物為2-[3-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基-丙氧基]-苯基]-苯甲酰胺。
6.根據權利要求1-5的任意一項的用途，用于治療精神病。
7.根據權利要求6的用途，用于治療精神分裂癥。
8.根據權利要求1-7中的任意一項中的用途，其中的化合物的劑量為1-1000mg/天的指導劑量。
9.一種用于由多巴胺系統紊亂引起的疾病的藥物，它含有權利要求1-5中的任意一項中的化合物和治療惰性的載體。
10.治療和預防由于多巴胺系統紊亂引起的疾病的方法，該方法包括給予有效劑量的，權利要求1-5中任意一項中的化合物。
全文摘要
本發明涉及如式Ⅰ所示的化合物的用途,其中:R
文檔編號A61K31/44GK1187124SQ96194665
公開日1998年7月8日 申請日期1996年6月4日 優先權日1996年6月4日
發明者T·古德, D·哈特曼, C·瑞莫 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司