專利名稱：一種藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種抗凝的藥物組合物。
背景技術：
普拉格雷(Prasugrel)為新一代的噻吩并卩比唳類藥物,通過活性代謝物與血小板P2Y12受體的不可逆結合而產生抑制血小板激活與聚集的效應，對改善和預防心血管疾病有重要臨床應用價值。鹽酸普拉格雷由禮來及其合作伙伴第一制藥三共公司共同開發，目前已在美國上市。普拉格雷最初開發用于需要經皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進行支架置人術的患者。另有報告指出，相較于“Plavix”(氯吡格雷)，普拉格雷能降低支架外圍血小板形成風險平均達58%。研究人員發現，在臨床實驗期間，由美國禮 來藥廠和日本第一三共公司開發出來的抗血栓劑普拉格雷，較氯吡格雷能提供對抗中風和死亡風險的更大保護效果。三氟柳的化學結構與水楊酸類化合物類似，但它并不是阿司匹林(乙酰水楊酸)的衍生物。該藥70年代開發上市，已成為原研公司在世界25個國家銷售較好的產品之一。它通過對血小板環氧合酶的不可逆抑制減少血栓的生物形成。其主要代謝物HTB (3-羥基-4-三氟苯甲酸)是血小板環氧合酶的可逆抑制劑，半衰期很長(大約34小時)，這就有利于三氟柳發揮抗血小板活性。HTB能通過抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板內cAMP含量，從而產生抗血小板聚集作用。另臨床文獻報道，三氟柳與阿司匹林比較還能顯著降低出血風險及胃腸道不良反應。

發明內容
本發明的目的在于提供一種藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 - 150 3000 - 9000，其中普拉格雷以游離狀態的量計算。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優選為50 — 100 3000 — 9000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優選為25 : 9000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優選為25 : 6000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優選為25 : 3000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優選為50 : 9000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優選為50 : 3000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優選為100 : 3000。上述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷以游離堿、鹽酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、硫酸氫鹽、單或多羥基取代的苯磺酸鹽、單或多甲氧基取代的苯磺酸鹽、氨基取代的苯磺酸鹽、乙二胺復鹽、氨基乙醇復鹽中的一種或多種形式存在。通過本發明的實施，可以為心腦血管疾病患者提供更加有效的抗凝藥物，為該類疾病的治療和預防提供更加滿意的療效。
具體實施例方式為了更好的理解本發明的方法，下面通實驗證據進一步闡述本發明及其優勢。實驗例I取SPF級SD大白鼠，體重180 220g，雌雄各半。按性別與體重分層隨機分為空白組，普拉格雷+三氟柳(9個劑量組)，普拉格雷組+阿司匹林(9個劑量組)，三氟柳組及阿司匹林組。每日給藥I次，連續給藥3天。劑量設計依據根據普拉格雷說明書，其臨床每日口服首劑60 mg/d，維持劑量10mg/d，維持劑量換算成大鼠等效劑量約I mg/kg。另據預試驗結果提示，大鼠灌胃給予普拉格雷O. 03 10 mg/kg能夠劑量依賴性抑制ADP誘導引起的血小板聚集。因此本次試驗中普拉格雷劑量為O. 25,0. 5、I mg/kg ;三氟柳臨床每日口服劑量為300 900mg，換算為大鼠等效劑量約為30 90mg/kg ;阿司匹林臨床每日口服劑量為75 325mg，換算為大鼠等效劑量約為6. 75 29. 25mg/kg，考慮到藥物協同作用，阿司匹林大鼠給藥劑量為5、7. 5、10mg/kgo末次給藥后Ih以20 %烏拉坦按100g/0. 5ml靜脈麻醉，手術分離頸總動脈，取血，置于盛有濃度為3. 8 %枸櫞酸鈉的離心管(全血枸櫞酸鈉溶液=1:9)。以500r/min離心5min，取上清液，剩余血衆再以1000r/min離心5min，取上清液，兩者混合為富血小板血漿(PRP)。剩余血漿再以3000 r/min離心5min，吸取上清液，為貧血小板血漿(PPP)。用PPP調PRP至血小板數為(45± 10) X IO4/ μ I。以蒸餾水200 μ I置血液凝聚儀校調至100。吸取200 μ I的PRP置于比濁管內，37°C預熱后，各組分別加入無水乙醇5 μ I,并加入攪拌子，低速攪拌后加入0. 25mg/ml的ADP溶液10 μ I ;同時測定5min內血小板凝集率，并用雙側t檢驗進行組間比較。血小板凝集抑制率/%=(空白對照管血小板凝集率一給藥管血小板凝集率)/空白對照管血小板凝集率X 100%, 藥物對ADP誘導血小板凝集的試驗結果見表I。表I大鼠口服給藥3日后ADP誘導體外血小板凝集試驗結果
權利要求
1.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 — 150 3000 - 9000，其中普拉格雷以游離狀態的量計算。
2.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為 50 — 100 3000 - 9000。
3.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 9000。
4.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 6000。
5.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 3000。
6.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為50 9000。
7.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為50 3000。
8.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為100 9000。
9.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為100 3000。
10.根據權利要求1-9任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷以游離堿、鹽酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、硫酸氫鹽、單或多羥基取代的苯磺酸鹽、單或多甲氧基取代的苯磺酸鹽、氨基取代的苯磺酸鹽、乙二胺復鹽、氨基乙醇復鹽中的一種或多種形式存在。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種抗凝的藥物組合物。本發明的藥物組合物抗凝效果優于普拉格雷組+阿司匹林組合，以及單獨使用阿司匹林。本發明中普拉格雷與三氟柳聯用呈現出協同作用，對血小板聚集的抑制呈劑量相關性。同等劑量條件下，聯用效果明顯優于單藥。因三氟柳的出血性風險及胃腸道副作用小于阿司匹林，可以預見使用本發明的藥物組合物，可以減輕病人不良反應，提高臨床使用的有效性及安全性。
文檔編號A61K31/616GK102895244SQ201210230349
公開日2013年1月30日 申請日期2012年7月5日 優先權日2011年7月26日
發明者袁辛婭, 李岳 申請人:四川海思科制藥有限公司