專利名稱：以奎紐普汀和達爾福普汀為主要成分的穩定藥物組合物及其制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及一些用于Synercid的奎紐普汀(quinupristine)與達爾福普汀(dalfopristine)的腸胃外給藥的穩定藥物組合物。
在EP248703專利申請中描述了具有下述通式的普那霉素衍生物Ⅰ
以及它們與具有下述結構的普那霉素衍生物Ⅱ的組合
奎紐普汀，即普那霉素衍生物Ⅰ，和達爾福普汀，即普那霉素衍生物Ⅱ是Synercid的成分
Synercid(奎紐普汀/達爾福普汀)是一種可注射的30/70復合物，其殺菌活性，尤其是對萬古霉素有抗藥性的病菌的殺菌活性在許多出版物中已有說明[藥物治療年鑒(The Annals ofPharmacotherapy),29,1022-1026(1995)；微生物的抗藥性(Microbial Drug resistance),1,223-234(1995)]。
分離的奎紐普汀或達爾福普汀化合物可以以鹽的形式溶解。
但是，要溶解一種復合物就會提出許多問題，特別是尋找一種能夠適合這些成分中每一種成分的成鹽劑的問題。此外，還需要保證該藥物組合物具有如此的穩定性，以致開始確定的活性組分的劑量在藥物有效期內都是不變的。含有奎紐普汀/達爾福普汀組合的穩定藥物組合物的配制、這些溶液和/或由這些溶液制備的凍干制劑的穩定性都提出了嚴重的實施問題，因此可能使制備可儲存的，因而可商品化的含有奎紐普汀/達爾福普汀組合的藥品的可能性成為問題。這特別是由于出現了大量的降解雜質。
現在發現了使用至少化學計算量的甲磺酸或鹽酸，并且pH在3.5-5之間，能夠使含有奎紐普汀/達爾福普汀組合的這些藥物組合物穩定。基于甲磺酸或鹽酸、pH在3.5-5之間的溶液對進行工業制備來說是足夠穩定的，視情況，從這些溶液可得到從商業和/或治療應用角度看穩定因而可儲存的凍干制劑、凍干后重配的溶液和/或穩定凍結溶液。
本發明的穩定藥物組合物特別為水溶液，其中含有-達爾福普汀與奎紐普汀；-以加入的達爾福普汀和奎紐普汀總量計為至少化學計算量的甲磺酸或鹽酸；-如果必要，過量的甲磺酸或鹽酸以將如此制成的溶液的pH調節到3.5-5之間；-任選地，一種等滲劑和/或其他在藥學上可接受的添加劑；-調整該溶液濃度的適量的水。
如此得到的溶液的優點是被穩定化了。
按照本發明的另一方案，這些溶液可以采用通常的技術在降低溫度后除去水進行凍干。它們可以在注射時用水溶解。按照本發明的另一方案，這些溶液還可以進行凍結。
當得到的組合物被凍干時，這種組合物可以在使用時在相容的和在藥學上可接受的任何可注射介質中再制成溶液。有利地，該凍干制劑可以例如用注射制劑用水或用輸注溶液(特別是氯化鈉或葡萄糖溶液)溶解。當凍結該溶液時(例如凍結袋)，該溶液可在使用時解凍。在其他的情況下，該凍干制劑也可以制成稀溶液(優選地含有20毫克/毫升以下的活性組分)，所述的溶液可保存直到使用。
應當理解本發明還能夠適合于其他可溶性普那霉素衍生物。例如，本發明還適合于如在歐洲專利申請EP133097、EP135410、EP191662、EP248703中描述的衍生物。
本發明的穩定藥物組合物含有的奎紐普汀/達爾福普汀活性組分的濃度優選地是5-250毫克/毫升，或在凍干制劑的情況下，其比例是5-95％；優選的比例是20-90％。當然更低濃度的穩定藥物組合物也是可實施的，在臨床上也是可使用的；這些溶液也屬于本發明的范圍。
酸量是與達爾福普汀和奎紐普汀的量相關的。確定酸量以便具有至少化學計算比例，還為了得到其pH在3.5-5之間的溶液。
按照本發明的優選方案，起始溶液的pH確定在3.5-5之間，優選地是3.5。
按照本發明的另一優選方案，在凍干組合物的情況下，待凍干溶液的pH確定在4.5-5之間。
當本發明穩定的藥物組合物含有在藥學上可接受的添加劑時，這種添加劑可以選自例如助溶劑、穩定劑、低溫保護劑、干燥劑、填料和等滲劑。
作為非限制性實例，助溶劑和增溶劑可以選自聚乙二醇(聚乙二醇300和400)、聚丙二醇、乙醇，以及表面活性劑，例如像吐溫80或聚氧亞乙基化衍生物(cremophors)；填料和低溫保護劑特別可以選自單糖(例如葡萄糖、甘露糖醇、果糖、山梨糖醇)、二糖(例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖)，或水溶性的聚合物(例如葡聚糖、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠)；穩定劑特別可以選自抗氧化劑等；等滲劑特別可以選自葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、果糖或葡聚糖40和70。當該溶液的pH高時(pH=5或接近于5)，如果希望制備濃溶液，則可取的是選擇除氯化鈉之外的等滲劑。
本發明的穩定藥物組合物更具體地是用于采用腸胃道外途徑給藥。這些組合物也可以采用口服、眼內、耳內途徑給藥或采用在皮膚和粘膜上局部涂敷的方法用藥。
本發明的穩定藥物組合物可以按照如下方法制備將奎紐普汀、達爾福普汀、甲磺酸或鹽酸同時或相繼地放在水中制成溶液，然后將pH調節到3.5-5之間，和/或添加等滲劑和/或添加其他在藥學上可接受的添加劑，如必要的話進行凍干和/或凍結。
按照一種優選方案，本發明的組合物可以按照下述方法制備先將奎紐普汀成分，然后將達爾福普汀成分溶解在用甲磺酸或鹽酸酸化的水中，然后如果必要的話，將pH調節到3.5-5之間，和/或添加等滲劑和/或添加其他在藥學上可接受的添加劑。如必要的話，對這些組合物進行凍干和/或凍結。
一般地，在0℃至室溫，優選地是在低的溫度下制備和分裝這種溶液，該溫度與制備持續時間和pH相關。具體地，在溫度低于10℃下操作。
對本發明的穩定藥物組合物任選地可以進行滅菌。有利地采用滅菌過濾進行操作。
本發明的穩定藥物組合物，可呈液體狀、凍干狀或凍結狀，其具有達到最佳的物理-化學穩定性的優點，因此使保存期足夠長，成為可儲存的、因此可商品化的藥物。
按照本發明的一種優選方案，穩定的藥物組合物應當理解是這些組合物-對于凍干制劑，在4℃保存24個月或在20℃保存12個月后，主要降解雜質(A和B)中每一種的增加百分數不大于2.0％，-對于凍干前或凍干后的濃溶液，在0-6℃保存18小時后，主要降解雜質(A和B)中每一種的增加百分數不大于2.0％，-對于凍結組合物，在-20℃保存3個月后，主要降解雜質(A和B)中每一種的增加百分數不大于2.0％，-對于用于輸注的稀溶液，在室溫下保存6小時或在4℃保存72小時后，主要降解雜質(A和B)中每一種的增加百分數不大于5％。
下面非限制性的實施例說明本發明。
實施例1按如下制備一升125毫克/毫升用甲磺酸(約16.7毫克/毫升)鹽化的、pH為4.75的奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)溶液將810克注射制劑用水加入配有冷卻站的溶解槽中，在整個制備過程中，都將溶液冷卻到0-6℃。添加16.4克甲磺酸，然后相繼加入37.5克奎紐普汀，用機械攪拌溶解，和87.5克達爾福普汀，也用機械攪拌溶解。用1N甲磺酸溶液將該溶液的pH調節到4.75。該溶液使用注射制劑用水補充到1升(1030克)。
這種溶液采用滅菌過濾進行滅菌(0.22微米濾膜)，再將這種溶液分裝到小瓶[每瓶500毫克奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)]中，然后凍干。[凍結溫度-30℃至-50℃；凍結速度約0.5℃/分鐘。升華壓力0.5毫巴。二次干燥壓力(約30微巴)，溫度40℃]。
采用反相高效液相色譜法(HPLC)評價凍干制劑或重配溶液在儲存過程中的質量和穩定性，該方法能夠測定奎紐普汀和達爾福普汀的含量以及降解雜質的含量。
HPLC分析<
采用HPLC分析方法能夠以2％的精確度測定奎紐普汀和達爾福普汀含量，降解雜質含量以接近0.1％的精確度測定。
根據上述方法制備了二批(批號1a與批號1b)奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)凍干制劑，每瓶裝500毫克活性組分，研究了它們在4℃、2年儲存期間內的穩定性。這兩批中每一批的穩定性研究結果表明，良好地保持了活性組分含量且降解不多(參見表Ⅰ和Ⅱ)。
用5.0毫升5％葡萄糖溶液再溶解，由這些凍干制劑再配制成奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)溶液。在這些條件下，研究了在60分鐘時間內如此制備的濃溶液的穩定性(預混物)，該穩定性對于以后稀釋到輸液袋中還是特別令人滿意的(參見表Ⅲ)。
在用于臨床用藥的稀釋條件下(在250毫升5％葡萄糖溶液的袋中含500毫克奎紐普汀/達爾福普汀(30/70))，在4℃至少72小時的期間內或在25℃6小時的期間內，該制劑保證具有令人滿意的穩定性(參見表Ⅳ和Ⅴ)。2年內凍干制劑穩定性結果表Ⅰ在4℃24個月期間內批號1a的穩定性研究
表Ⅱ在4℃24個月期間內批號1b的穩定性研究
由凍干制劑重配的濃溶液的穩定性結果(預混物)表Ⅲ
用于輸注的溶液穩定性結果使用如上述所制備的三批凍干制劑(批號1c、批號1d、批號1e)試驗了在臨床條件下稀釋的溶液穩定性(500毫克已凍干的奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)稀釋在250毫升5％葡萄糖溶液中)。
表Ⅳ在4℃72小時時間內用于輸注的稀溶液的穩定性
表Ⅴ在室溫下6小時時間內用于輸注的稀溶液的穩定性
<p>實施例2根據下述方案制備用鹽酸、或者用甲磺酸鹽化的奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)溶液，其pH為4.50將350克注射制劑用水加入溶解燒杯中。在室溫下，借助機械攪拌將30.0克奎紐普汀分散在水中。添加1N甲磺酸或鹽酸溶液直到溶解，pH達到4.50。借助機械攪拌將70.0克達爾福普汀分散在水中，然后添加1N甲磺酸或鹽酸溶液直到溶解，pH達到4.50。進行均化10分鐘。
將該溶液用注射制劑用水補充到0.8升(824克)。
根據實施例1中描述的方案凍干這種溶液，能夠得到凍干制劑，該制劑在儲存過程的穩定性是令人滿意的。研究在4℃和在室溫(RT)下在儲存過程中的穩定性證實這些配方具有良好的穩定性(參見表Ⅵ和Ⅶ)。
表Ⅵ在4℃和在室溫下1年期間內基于甲磺酸的凍干制劑的穩定性
表Ⅶ
在4℃和在室溫下在6個月期間內基于鹽酸的凍干制劑的穩定性<
實施例3根據實施例1或2分別制備125毫克/毫升奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)溶液，通過加入不同量的1N甲磺酸將該溶液調節到不同的pH；這些溶液用于凍干或凍結。用于凍干的溶液的pH固定在4.5-4.8范圍內。用于凍結的溶液的pH固定在3.5-4.5范圍內。
研究多批凍干制劑的穩定性(在實施例1所描述的溶解活性組分的條件下制備的，但以600毫升的規模進行，在分散活性組分之前加入150毫升水和35-50毫升1N甲磺酸溶液)，表明在4年期間有最佳的穩定性(參見表Ⅷ)。
表Ⅷ在4℃在pH4.3-4.8范圍內4年期間內凍干制劑的穩定性
*加入6.5毫升0.5N NaOH調節pH制備這批樣品(在下述實施例5的條件下制備的)。
用于凍結的溶液在實施例2的條件下在制備過程中的穩定性(表Ⅸ)
表Ⅸ在溶解活性組分之后、在過濾之后和在凍結之前的分析
>(1)溶解后(2)過濾后(3)凍結之前實施例4根據實施例1制備pH為4.75、125-250毫克/毫升間不同濃度的奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)溶液。使用這些溶液獲得500毫克凍干制劑。由于溶解達爾福普汀的時間和調節pH的時間，最濃的溶液(200毫克/毫升和250毫克/毫升)制備得比較慢。研究表明制備過程中的降解沒有改變，當溶液濃度增加時，僅僅是將凍干制劑制成溶液的時間增加(參見表Ⅹ)。
表Ⅹ在制備過程中的溶液降解(過濾后和凍干后)將凍干制劑制成溶液的條件<
1)過濾之后的溶液(2)凍干制劑(T12H)實施例5根據實施例1制備125毫克/毫升奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)溶液，其中用不同量的1N甲磺酸(1-9毫升/升)和0.5N氫氧化鈉(0-15毫升/升)將pH調節到4.75。
表Ⅺ調節pH的條件(每升溶液)
所制得溶液的穩定性(在3℃研究20小時)沒有表明由調節pH條件所帶來的差別。
得到的凍干制劑的穩定性表Ⅻ
<p>實施例6制備用甲磺酸或鹽酸鹽化的奎紐普汀/達爾福普汀(30/70)凍結溶液，該溶液濃度范圍是5-20毫克/毫升，pH是3.5-5.0，有如NaCl和葡萄糖之類的等滲劑。可判斷以凍結形式儲存的溶液穩定性是令人滿意的。
(a)將800克注射制劑用水加入配有冷卻站的溶解槽中。在制備過程中，將該溶液冷卻到溫度0-6℃。加入溶解和調節pH所必需量的98％甲磺酸。加入1.5克奎紐普汀并采用機械攪拌將其溶解。加入3.5克達爾福普汀并采用機械攪拌將其溶解。用葡萄糖使該溶液等滲。用0.1N甲磺酸溶液將上述溶液的pH調節到5.0。該溶液用注射制劑用水補充到1升。
表ⅩⅢ在-22℃在3個月期間內(a)中制備的這批樣品的穩定性
(b)如上述那樣操作，但加入6克奎紐普汀和14克達爾福普汀。加入0.1N甲磺酸溶液將上述溶液的pH調節到3.5。該溶液用注射制劑用水補充到1升。
表ⅩⅣ在-22℃3個月時間內上述(b)中制備的這批樣品的穩定性
(c)如上述(a)那樣操作，但該溶液用氯化鈉進行等滲，并用0.1N甲磺酸溶液將該溶液的pH調節到3.5。使用注射制劑用水將該溶液補充到1升。
表ⅩⅤ在-22℃3個月時間內上述(c)中制備的這批樣品的穩定性
(d)如上述(c)那樣操作，但使用0.1N鹽酸將該溶液的pH調節到5.0。該溶液用注射制劑用水補充到1升。
權利要求
1.以奎紐普汀和達爾福普汀為主要成分的穩定藥物組合物，其特征在于該組合物含有至少化學計算量的甲磺酸或鹽酸，其特征還在于該組合物的pH在3.5-5范圍內。
2.根據權利要求1所述的穩定藥物組合物，其特征在于該組合物可被凍干、凍結或呈液態。
3.根據權利要求1或2所述的穩定藥物組合物，其特征在于該組合物含有-奎紐普汀和達爾福普汀；-以加入的奎紐普汀和達爾福普汀計，至少化學計算量的甲磺酸或鹽酸；-如果必要的話，過量的甲磺酸或鹽酸，以將如此得到的溶液的pH調節到3.5-5范圍內；-任選地，等滲劑和/或任何其他在藥學上可接受的添加劑；-調節該溶液濃度的適量水，其特征還在于在凍干制劑的情況下除去水。
4.根據權利要求3所述的穩定藥物組合物，其特征在于奎紐普汀/達爾福普汀活性組分的濃度是5-250毫克/毫升，對于凍干制劑，活性組分的比例是5-95％。
5.根據權利要求4所述的穩定藥物組合物，其特征在于在凍干制劑中奎紐普汀/達爾福普汀活性組分的濃度是20-90％。
6.根據權利要求1-4中任一權利要求所述的穩定藥物組合物，其特征在于pH是在3.5-4.5范圍內。
7.根據權利要求6所述的穩定藥物組合物，其特征在于pH是3.5。
8.根據權利要求1-4中任一權利要求所述的穩定藥物組合物，其特征在于pH是在4.5-5范圍內。
9.根據權利要求2所述的凍干或凍結的穩定藥物組合物用于制備即用的穩定溶液。
10.根據權利要求1所述藥物組合物的制備方法，其特征在于同時或相繼地將奎紐普汀、達爾福普汀、甲磺酸或鹽酸溶入水中，然后將其pH調節到3.5-5范圍內。
11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于先將奎紐普汀，然后將達爾福普汀相繼地溶入用甲磺酸或鹽酸酸化的水中，然后將其pH調節到在3.5-5范圍內。
12.根據權利要求10或11所述的用于制備權利要求2藥物組合物的方法，其特征在于如果必要的話，得到的溶液再進行凍干和/或凍結。
13.甲磺酸或鹽酸在制備權利要求1-8中任一權利要求所述的穩定藥物組合物中的應用。
全文摘要
以奎紐普汀/達爾福普汀組合為主要成分的穩定藥物組合物,該組合物含有至少化學計算量的甲磺酸或鹽酸,其pH在3.5—5范圍內。
文檔編號A61K31/445GK1233959SQ9719890
公開日1999年11月3日 申請日期1997年11月14日 優先權日1996年11月19日
發明者J－P·博尼尼, G·康拉斯 申請人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司