專利名稱：含醋酸甲地孕酮的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及以孕激素類藥物醋酸甲地孕酮為主要成分配制的藥用組合物，具體說是大劑量規格醋酸甲地孕酮膠囊劑和片劑及其制備方法。
醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)是美國Searle公司1959年發明的一種孕激素類藥物，用于治療婦女月經不調等婦科疾病。中國藥典從1985年版開始收載其原料藥，1995年版開始收載其片劑，但其規格僅為1mg、4mg的小劑量規格。八十年代以后，醫學界發現大劑量醋酸甲地孕酮有治療乳腺癌、子宮內膜癌等惡性腫瘤的作用，而且可以提高病人的食欲，增加體重，改善癌癥患者的生存質量。適應臨床上大劑量應用的需要，美國施貴寶公司(Bristol-Mgers Squibb Company)推出了160mg/片的大劑量規格，于90年代進入中國醫院使用。但此大規格片劑的制劑配方和制備工藝在公開文獻中未見記載。
應用醋酸甲地孕酮治療惡性腫瘤，其用量可達每日1600mg，每次400mg。使用常規片劑，每次要服用數十片，甚至上百片。使用美國施貴寶公司生產的160mg/片大規格片劑，雖每次服用粒數不多，但每粒如花生米大，病人很難吞服。特別是作過放射治療、化學治療后的癌癥患者，體質虛弱，每日幾次吞服顆粒大、總量大的片劑就更加困難，甚至不能做到。
同時，因為醋酸甲地孕酮屬酸性藥物，在以往的小劑量使用時，它對胃腸道的酸性刺激是微弱的。隨著治療惡性腫瘤的使用，其用量越來越大，對胃腸道的酸性刺激就顯著起來，成為制約大劑量使用的一個障礙。雖然眾所周知，制成膠囊劑，特別是腸溶膠囊可以減藥物對胃部的酸性刺激，但按通常方法，例如使用羥甲基纖維素、淀粉、微粉硅膠等為主的輔料，所制作醋酸甲地孕酮顆粒均不能直接裝入膠囊。其困難有二一是量太大，既便是用容量最大的1號膠囊，1粒也容不下含醋酸甲地孕酮160mg的制劑量；二是其顆粒的流動性太差，不能實行裝囊操作。迄今在中國藥典和世界主要國家的藥典中均無醋酸甲地孕酮膠囊劑記載。
本發明的目的在于提供一種醋酸甲地孕酮制劑，該制劑在保證主藥大劑量的前提下，通過選用輔料和制劑方法，使成品藥體積小，同時又具有良好的溶出度，達到較高的生物利用度，適應臨床應用的需要。
實現本發明目的的技術方案是，選用適量的聚乙二醇為制藥的基本輔料，將其熔融或溶解于乙醇溶液，與主藥醋酸甲地孕酮混合，酌用少量淀粉和硬脂酸鎂等其它輔料，制成體積較小的大劑量規格醋酸甲地孕酮膠囊劑，也可以制成片劑。
本發明醋酸甲地孕酮制劑的配方為，醋酸甲地孕酮 100重量份聚乙二醇2-40重量份淀粉 2-50重量份 硬脂酸鎂0.2-30重量份本發明制劑配方中，以醋酸甲地孕酮的用量為100重量份，所用的聚乙二醇為2-40重量份。如果聚乙二醇的用量少于2重量份，則主藥醋酸甲地孕酮很難分散均勻，其體積不會大幅度減少，達不到使制劑成品體積小的目的；如果聚乙二醇的用量大于400重量分也增加了成藥的體積。通常聚乙二醇的用量為30-40重量份，以33重量份為最適。
本發明制劑中使用少量淀粉起填充作用，改善制藥顆粒的分散狀況，使制劑的崩解度、溶出度都達到較好的水平。在醋酸甲地孕酮的用量為100重量份時，淀粉的用量為2--50重量份。如果淀粉用量少于2重量份，則每粒成藥中主藥醋酸甲地孕酮的含量差異會較大；如果淀粉的用量大于50重量份則不必要地增加了成藥的重量和體積。當制取膠囊劑時，淀粉的用量在上述范圍內按較低比例，通常為10--20重量份，以15重量份為最適。當制取片劑時，淀粉的用量在上述范圍內按較高比例，通常為30--50重量份，以40重量份為最適。
本發明制劑中使用硬脂酸鎂增加制藥顆粒的流動性，便于生產膠囊劑時裝囊操作。在醋酸甲地孕酮的用量為100重量份時，硬脂酸鎂的用量為0.2-30重量份。其用量少于0.2重量份時，則制藥顆粒的流動性太差，難以進行膠囊劑的裝囊操作；如果聚乙二醇的用量大于30重量份，則不必要地增加了成藥的重量和體積。通常硬脂酸鎂的用量為2-5重量份，以3重量份為最適。當制取片劑時，可以按以上制取膠囊劑的比例使用硬脂酸鎂，也可以不使用硬脂酸鎂。
制藥工藝中，關鍵是對輔料聚乙二醇的處理。其優選的方法是利用聚乙二醇在60℃-63℃熔融的特點，加熱將聚乙二醇熔融，一次加入所需的醋酸甲地孕酮和淀粉，攪拌均勻，在室溫下冷卻后再加入硬脂酸鎂，攪勻，裝入膠囊或制成片劑。另一種方法是先將聚乙二醇溶于不同濃度的乙醇溶液，加入所需的醋酸甲地孕酮和淀粉，攪拌均勻，干燥制粒，再加入硬脂酸鎂，攪勻，裝入膠囊或制成片劑。
以下通過實施例對本發明作進一步說明。
實施例1 制取醋酸甲地孕酮160mg膠囊劑1000粒取醋酸甲地孕酮160g 聚乙二醇-600050g淀粉25g 硬脂酸鎂 3g1.將醋酸甲地孕酮、淀粉分別過100目篩，備用。
2.將聚乙二醇-6000加熱到60-63℃，待其完全熔融為液態，將上述備好的粉狀的醋酸甲地孕酮和淀粉倒入，攪拌均勻，放置室溫5小時后過40目篩，再加入硬脂酸鎂，攪勻，化驗含量符合藥典規定標準后分裝入1000粒膠囊即得。每粒膠囊含醋酸甲地孕酮160mg。
實施例2 制取醋酸甲地孕酮160mg片劑1000粒取醋酸甲地孕酮160g 聚乙二醇-600050g淀粉 80g 硬脂酸鎂 3g1.將醋酸甲地孕酮、淀粉分別過100目篩，備用。
2.將聚乙二醇-6000加入到40％乙醇溶液2000毫升中，攪拌，待其完全溶解后，加入上述備好的醋酸甲地孕酮和淀粉，攪拌均勻，干燥整粒，化驗含量符合藥典規定標準后壓片1000粒，每片含醋酸甲地孕酮160mg。
本發明醋酸甲地孕酮制劑可以制成160mg/粒膠囊(或片)，甚至240mg/粒膠囊(或片)。制劑過程中藥物顆粒的流動性、分散性均較好。成藥的體積和重量只有美國施貴寶公司同劑量規格片劑的二分之一左右，便于病人吞服。同時，本發明膠囊劑當使用腸溶膠囊時可以完全避免對胃的酸性刺激。當使用普通膠囊時也可以基本避免對胃的酸性刺激。
權利要求
1.含醋酸甲地孕酮的藥用組合物，其特征在于，該制劑中含有醋酸甲地孕酮、聚乙二醇、淀粉。
2.如權利要求1所述的含醋酸甲地孕酮的藥用組合物，其特征在于，醋酸甲地孕酮含量為100重量份時，聚乙二醇的含量為2-40重量份。
3.如權利要求1所述的含醋酸甲地孕酮的藥用組合物，其特征在于，醋酸甲地孕酮含量為100重量份時，淀粉的含量為2-50重量份。
4.如權利要求1所述的含醋酸甲地孕酮的藥用組合物，其特征在于，它還含有硬脂酸鎂。
5.如權利要求1和4所述的含醋酸甲地孕酮的藥用組合物，其特征在于，醋酸甲地孕酮含量為100重量份時，硬脂酸鎂的含量為0.2-30重量份。
6.如權利要求1和4所述的含醋酸甲地孕酮的藥用組合物，其特征在于，它的成品藥是膠囊劑。
7.如權利要求1、4和6所述的含醋酸甲地孕酮的藥用組合物，其特征在于，它的制備工藝是先將聚乙二醇加熱熔融，加入醋酸甲地孕酮和淀粉，冷卻后再加入硬脂酸鎂，裝入膠囊成為膠囊劑型。
8.如權利要求1、4和6所述的含醋酸甲地孕酮的藥用組合物，其特征在于，它的制備工藝是先將聚乙二醇溶解于乙醇溶液，加入醋酸甲地孕酮和淀粉，干燥整粒，再加入硬脂酸鎂，攪勻成顆粒裝入膠囊成為膠囊劑型。
9.如權利要求1所述的含醋酸甲地孕酮的藥用組合物，其特征在于，它的制備工藝是先將聚乙二醇溶解于乙醇溶液，加入醋酸甲地孕酮和淀粉，干燥整粒，壓成片劑。
全文摘要
含醋酸甲地孕酮的藥用組合物,特別是其膠囊制劑。它的成品藥是醋酸甲地孕酮的大劑量規格,而藥粒體積較小,便于病人吞服。它是以聚乙二醇為主要輔料制作,制備工藝中是將聚乙二醇熔融后,加入粉狀的醋酸甲地孕酮和淀粉;或將聚乙二醇溶于乙醇溶液,再加入醋酸甲地孕酮和淀粉,制成膠囊,也可制成片劑。
文檔編號A61K31/56GK1180521SQ9711897
公開日1998年5月6日 申請日期1997年10月9日 優先權日1997年10月9日
發明者李燕莉, 王錦, 劉毅, 方寧, 楊群志 申請人:海南誠成藥業有限公司