專利名稱：治療眼科疾病的醌類的制劑的制作方法
治療眼科疾病的醌類的制劑相關申請的交叉引用本申請的主題涉及美國臨時專利申請號2009年4月28日提交的61/214，795、2010年3月29日提交的61/318，737和2010年3月29日提交的61/318，733。本申請請求享有2010年4月27日提交的美國臨時專利申請號61/328，546和2010年10月15日提交的臨時專利申請號61/393，693的優先權。因此，所述申請的全部內容全部引入本文作為參考。描述
本發明涉及包含如本文所述的I種或多種式I的醌類或其混合物的制劑，用于預防、減少、改善或治療眼科疾病、或者阻止視力喪失的發展或逆轉視力喪失。本發明涉及包含如本文所述的I種或多種式I的醌類或其混合物的制劑，用于預防、減少、改善或治療眼科疾病、或者阻止與神經變性疾病或外傷相關的視力喪失的發展或逆轉與神經變性疾病或外傷相關的視力喪失。本發明涉及包含如本文所述的I種或多種式I的醌類或其混合物的制劑，用于預防、減少、改善或治療眼科疾病、或者阻止與線粒體肌病(包括萊伯遺傳性視神經病(LHON)或顯性視神經萎縮(DOA))相關的視力喪失的發展或逆轉與線粒體肌病(包括萊伯遺傳性視神經病(LHON)或顯性視神經萎縮(DOA))相關的視力喪失。
背景技術：
線粒體肌病是一類由線粒體(擔當細胞“發電站”的微小的、產生能量的結構)的損傷所引起的疾病。線粒體DNA中的遺傳改變能夠導致涉及身體系統的生長、發育和功能的問題。這些突變干擾了線粒體為細胞有效地產生能量的能力并且一直給有最高能量需求的器官帶來負面影響。盡管遺傳的線粒體DNA突變的健康后果各異，但是某些常見的特征包括涉及眼和視力的異常，其非限制性地包括視力喪失和失明、上瞼下垂、眼肌麻痹性視神經萎縮、后天性斜視和色素性視網膜炎(Kosmorsky等人，Neurol. Clin. (1991) 9:147-61和Biousse, V.等人,Curr. Opin. Neurol. (2003) 16 (I) : 35-43)。線粒體肌病非限制性地包括萊伯遺傳性視神經病(LHON)、顯性視神經萎縮(DOA)、慢性進行性外眼肌麻痹(CPEO);脊髓小腦性共濟失調(SCA)，也稱之為馬-約病(Machado-Joseph disease);利氏綜合征；弗里德賴希共濟失調(FRDA);線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS);肌陣攣性癲癇合并破碎紅纖維(MERRF);卡恩斯-塞爾綜合征(KSS);重疊綜合征；輔酶QlO (CoQlO)缺乏；復合物I缺乏；復合物II缺乏；復合物III缺乏；復合物IV缺乏；和復合物V缺乏。萊伯遺傳性視神經病(LHON)的特征在于平均在27和34歲之間發生失明；失明能夠在兩眼同時發生或者連續地發生(一只眼失明，然后另一只眼平均在2個月后失明)。常染色體的顯性視神經萎縮(DOA)是遺傳性視神經病的最常見的形式，其特征在于導致視神經病的視網膜神經節細胞退化。DOA出現于生命的第一個十年中并且表現為進行性視力喪失。在DOA中，視網膜神經節細胞和視神經以未知的機制退化。在DOA中突變的基因I型視神經萎縮(OPAl)主要在視網膜的視網膜神經節細胞和視神經的軸突中表達。Zanna等人，Brain 2008 131 (2) : 352-367。記載了 6種其他的染色體基因導致視神經萎縮OPA2(不了解的)，OPA3 (顯性的)，0PA4 (顯性的)，OPA5 (顯性的)，OPA6 (隱性的)和OPA7 (顯性的)。許多患有包括共濟失調癥狀的線粒體肌病的患者有眼運動異常(特別是減慢的眼掃視、異常追蹤和眼球震顫)、視神經病(特別是在患有弗里德賴希共濟失調的患者中)和視網膜變性(脊髓小腦性共濟失調)；Gouw等人，Nature Genetics (1995) 10，89 - 93。慢性進行性外眼肌麻痹(CPEO)是以眼外肌的緩慢的進行性麻痹為特征的病癥。患者通常經歷雙側的、對稱的、進行性的眼瞼下垂，然后在數月至數年后眼肌局部麻痹。不涉及睫狀肌和虹膜肌。CPEO是線粒體肌病的最常見的表現。與線粒體DNA(mtDNA)中的突變相關的CPEO可能沒有任何其他的臨床征象，但其通常與骨骼肌虛弱相關聯。利氏綜合征(也稱為利氏病或亞急性壞死性腦脊髓病)是眾多線粒體病中的一種。其是由線粒體DNA(mtDNA)中或核DNA(基因SURFl和某些COX裝配因子)中的各種遺傳突變引起的進行性神經變性疾病。其是通常影響年齡在3個月和2歲之間的嬰幼兒、但在稀有病例中也影響青少年和成年人的遺傳病。某些的癥狀包括視力喪失和異常的眼運動。通常癥狀在2歲之前表現出來，在晚兒童期或成人期表現是不常見的。癥狀包括伴有基底神經節和腦干機能障礙的疊加體征的精神運動延遲/退化共濟失調、眼肌麻痹和張力失常。弗里德賴希共濟失調(FRDA)是由Frataxin蛋白水平降低引起的常染色體的隱性神經變性和心臟變性疾病。該疾病導致主動運動協調的進行性喪失(共濟失調)和心臟并發癥。癥狀通常開始于兒童期，并且該疾病隨著患者年齡增長而進行性加重；患者最終由于運動性殘疾而變成需要坐輪椅的人。患有弗里德賴希共濟失調的患者發展成視敏度喪失或色覺改變。大多數有急動的眼運動(眼球震顫)，但是這些運動本身未必干擾視覺。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)是本身能夠表現于嬰兒、兒童或年輕的成人中的疾病。MELAS綜合征中的眼部變化包括可逆性暗點、眼肌麻痹和色素性視網膜病。卡恩斯-塞爾綜合征(KSS)的特征在于三組的特征，所述的特征包括(I)在小于20歲的人中的典型發病；(2)慢性的、進行性的外眼肌麻痹；和(3)視網膜的色素變性。此夕卜，KSS可以包括白內障。脊髓小腦性共濟失調(SCA)，也稱之為馬-約病，其特征在于步態的緩慢進行性共濟失調并且其通常伴隨手、言語和眼運動的不協調。眼球震顫和黃斑變性是該疾病的2個特征。Gupta, S 等人，(Journal of NurologicalSciences (2008) 264 173-176)已經公開了伴有繼發于視網膜色素營養不良的視力喪失的脊髓小腦性共濟失調的診斷。另一種由呼吸鏈疾病所引發的破壞性綜合征是輔酶QlO(C0QlO)缺乏，其癥狀包括腦肌病、智力低下、運動不耐受、碎紅纖維和尿中復現的肌紅蛋白。CoQlO缺乏也已經伴隨著眼運動癥狀。命名為重疊綜合征的其他綜合征結合了不同的典型的線粒體綜合征的臨床特征。Nishigaki, Y 等人，Neuromuscular Disorders (2003) 13:334-340 已經記載了一種這樣的綜合征，其以肌陣攣性癲癇合并破碎紅纖維(MERRF)和卡恩斯-塞爾綜合征(KSS)的臨床特征為特征，并且歸因于在tRNALeu(UUK)基因的核苷酸3255 (G3255A)處的線粒體DNA(mtDNA)突變。該特殊的重疊綜合征表現為感覺神經性耳聾、非典型色素性視網膜病、肌陣攣性癲癇、上瞼下垂、眼肌麻痹、偏頭痛、甲狀腺功能減退和睪酮缺乏。青光眼屬于涉及視網膜神經節細胞的喪失的視神經的疾病之一，其是視神經病的典型模式。升高的眼內壓是發展成青光眼的顯著的危險因素(22mmHg以上)。一個人處于相對低壓可能發展成神經損傷，而另一個人可能長年具有高眼壓卻從不發展成損傷。未經治療的青光眼導致視神經的永久性損傷和隨之產生的視界喪失，其能夠發展成失明。青光眼能夠粗略地分為2個主要類別，“開角”或慢性青光眼和“閉角”或急性青光眼。閉角、急性青光眼突然出現并且經常伴有疼痛的副作用，因此其通常可以快速診斷，但也可能非常突然地發生損傷和視力喪失。原發性開角型青光眼(POAG)是導致視神經損傷并且最終視力喪失的進行性疾病。青光眼導致視網膜和視神經頭的神經元變性。甚至隨著侵入性醫療處理和外科治療，該疾病一般持續造成視網膜神經元的逐漸喪失、視覺功能的下降和最終失明。 糖尿病性視網膜病(DR)是糖尿病的常見并發癥和在工作年齡段的成年人中法定盲的首要原因。DR的臨床標志包括增加的血管滲透性、導致水腫和內皮細胞增殖。大量的研究工作已經聚焦于血管變化，但是其他退行性變化發生在視網膜的血管細胞以外變得顯而易見。這些包括增加的凋亡、神經膠質細胞反應性、小神經膠質活化和改變的谷氨酸代謝。當同時發生時，這些改變可以被認定為神經變性并且可以解釋某些在糖尿病發病之后不久就出現的視覺功能缺陷。老年性黃斑變性(AMD)是與逐漸破壞敏銳的中央視覺的老化有關的疾病。中央視覺是清楚地看到物體和普通日常任務例如閱讀和駕駛所必需的。AMD影響黃斑，黃斑是使人具有看到細節的能力的眼睛的部分。AMD不帶來疼痛。在某些情況中，AMD發展如此緩慢以致人們幾乎沒有注意到他們的視覺的微小變化。在其他情況中，疾病發展較快并且可能導致雙眼的視力喪失或法定盲。AMD是60歲及以上的美國人中視力喪失的首要原因。其以2種形式出現濕性和干性。有時包含在青少年黃斑變性(JMD)之下的黃斑變性(MD)的其他形式包括斯塔加特病、貝斯特氏卵黃狀視網膜營養不良、多英氏蜂窩狀視網膜營養不良、常染色體顯性放射狀玻璃疣(Malattia leventinese)、索斯比氏眼底營養不良和常染色體顯性出血性黃斑營養不良。斯塔加特病是JMD的最常見的類型。癥狀通常在兒童期或十幾歲發展。癥狀包括視敏度下降、黃斑上的脈網膜小疣斑和黃斑的瘢痕化。貝斯特氏卵黃狀視網膜營養不良，是第二常見的JMD，其通常是黃斑變性的相對溫和的形式。其最有鑒別性的癥狀是早期在黃斑上“卵黃”型大脈絡膜小疣斑，之后其破碎成為“不規則的卵”型脈絡膜小疣斑。阿爾茨海默病是常見的進行性神經變性疾病，在美國其影響大約4百萬人。在阿爾茨海默病病例的大約三分之一中，有顯著的“視覺”表現，其中視覺皮質性機能障礙占首要地位。這些患者通常表現出視力差、認路問題和閱讀問題的模糊的主訴。進行性核上性麻痹(PSP)是罕見的神經變性疾病，其結合了具有保持的前庭眼反射運動的隨意眼球運動的異常、具有后仰的受損的本位反射、和帕金森氏綜合征。帕金森病(PD)和其他的帕金森樣病(被稱為帕金森氏綜合征)隨著疾病的發展而經常導致增加的視覺問題。隨著ro或相關的疾病發展，許多患者視力越來越差(功能上降低的視敏度)。
患有肌萎縮性側索硬化(ALS)的患者通常經歷被認為是由控制運動表現的神經系統的機能障礙引起的視覺異常。長時間在通風設備上的患者可能有高的眼部異常的發生頻率，例如不能隨意閉眼或者完全的眼麻痹(眼肌麻痹)。在某些病例中，ALS患者患有復視和模糊的視覺。如Pelak, V. S. Ophthalmol. Clin. N. Am. (2004)，17:311-320 中所述的某些其他的與視神經病相關的神經變性疾病包括夏-馬-圖三氏病、粘多糖累積病、腎上腺腦白質營養不良、尼曼-皮克二氏病、球形細胞腦白質營養不良、佩-梅二氏病、利氏亞急性壞死性腦脊髓病、進行性腦病、水腫、高度節律失常和視神經萎縮(PEHO)。外傷性眼損傷由例如眼被戳或頭被擊打的事件所引發。根據外傷的類型，癥狀能夠包括視力模糊、眼膨出、灼燒感、復視、干眼、懸浮物、光敏感和眼或眼周的疼痛或不適。可能發生的其他事件包括腫脹、對光擴張的或無反應的瞳孔、視力喪失、受限的眼或眼瞼運動或者上瞼下垂(下垂的眼瞼)。估計10%至13%的負傷的伊拉克戰爭退伍軍人已經經歷了直接的、穿透性眼損傷，通常是發出爆炸性級聯碎片的現代武器的結果。這些服役人員中的某些正在遭受源于影響視神經通道的腦外傷的傷害。外傷性視神經病(TON)是指繼發于外傷的視神經的急性損傷。視神經軸突可能直接或間接地受損并且視力喪失可能是部分的或完全的。視神經的間接損傷通常由來自鈍器頭外傷的力傳遞到視神經管而引發。這與直接的TON相反，后者是由穿透性眼眶外傷、視神經管內的骨碎片、或神經鞘血腫所導致的視神經纖維的解剖學破裂的結果。經歷角膜移植或眼細胞的干細胞移植的患者也可能遭受外傷。急性眼眶間隔綜合征是由面部外傷導致的受限的眼眶空間內壓力增高的罕見但可治療的并發癥。該狀況呈現出可識別的身體檢查結果和進行性的視力缺失。用于治療線粒體病的醌類的用途已經記載于共同擁有的專利公開號US2006/0281809中，但該申請未記載用于預防、減少、改善或治療與神經變性疾病或外傷相關的眼科疾病的制劑。Tanito 等人,Distribution of Tocopherols and Tocotrienols to RatOcularTissues after Topical Ophthalmic Administration,Lipids, (2004),39,N0.5:469-474表明在每種被給藥的組織中a -生育三烯酚的濃度顯著增加，并且發現a -生育酚沒有顯著增加。Tanito沒有記載本發明的醌類。 維生素E生育酚基衍生物在眼科組合物中的應用已經記載于美國專利號5，886，030中；然而，這些衍生物用于增加某些難溶的眼科藥的水溶解度，而不是在眼科神經變性疾病的改善、治療或抑制中用作活性化合物。然而，在本發明的精神范圍內預見，維生素E生育酚基衍生物可能被包含于眼制劑之中從而為所述的制劑提供另外的舒適感和非應激性。生育三烯酹類用于抑制衣原體病原體的應用記載于專利公開號US2006/0241174中。該公開物請求保護、但未描述維生素E生育色原燒醇(tocochromanol)在用滴眼液治療衣原體中的應用方式。該公開物未記載任何使用本發明的醌類的治療。發明概述本發明涉及制劑，其包含眼用有效量的I種或多種式I的化合物或其混合物
權利要求
1.用于預防、減少、改善或治療眼科疾病或用于阻止患者的視力喪失的發展或使其逆轉的制劑，其中該制劑包含眼用有效量的I種或多種式I的醌類或其混合物，
2.權利要求I的用于預防、減少、改善或治療眼科疾病或用于阻止患者的視力喪失的發展或使其逆轉的制劑，其中該制劑包含眼用有效量的I種或多種式I_a的醌類或其混合物，
3.權利要求I的用于預防、減少、改善或治療眼科疾病或用于阻止患者的視力喪失的發展或使其逆轉的制劑，其中該制劑包含眼用有效量的I種或多種式I-C的醌類或其混合物
4.根據權利要求I的制劑，其另外包含藥學上可接受的載體。
5.根據權利要求I的制劑，其另外包含眼科可接受的載體。
6.預防、減少、改善或治療眼科疾病或用于阻止患者的視力喪失的發展或使其逆轉的方法，其包含向對其有需要的患者給予根據權利要求I的包含眼用有效量的I種或多種式I的醌類的制劑。
7.根據權利要求6的方法，其中所述制劑口服給藥。
8.根據權利要求6的方法，其中所述制劑局部給藥。
9.根據權利要求6的方法，其中眼科制劑以滴眼液或灌洗液局部給藥。
10.根據權利要求6的方法，其中所述制劑眼周給藥。
11.根據權利要求6的方法，其中所述制劑眼球內給藥。
12.根據權利要求7的方法，其中口服制劑另外包含藥學上可接受的載體。
13.根據權利要求8的方法，其中局部給藥制劑另外包含眼科可接受的載體。
14.根據權利要求6的方法，其中所述眼科疾病與以下疾病相關遺傳性線粒體病；萊伯遺傳性視神經病(LHON)、顯性視神經萎縮(DOA)、慢性進行性外眼肌麻痹(CPEO);脊髓小腦性共濟失調(SCA)，也被稱為馬-約病；利氏綜合征；弗里德賴希共濟失調(FRDA);線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS);肌陣攣性癲癇合并破碎紅纖維(MERRF);卡恩斯-塞爾綜合征(KSS);重疊綜合征；輔酶QlO (CoQlO)缺乏；復合物I缺乏；復合物II缺乏；復合物III缺乏；復合物IV缺乏；和復合物V缺乏。
15.根據權利要求14的方法，其中所述眼科疾病與以下疾病相關萊伯遺傳性視神經病(LHON);顯性視神經萎縮(DOA);和慢性進行性外眼肌麻痹(CPEO)。
16.根據權利要求14的方法，其中所述眼科疾病與以下疾病相關弗里德賴希共濟失調(FRDA);線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS);肌陣攣性癲癇合并破碎紅纖維(MERRF);利氏綜合征；卡恩斯-塞爾綜合征(KSS);和重疊綜合征。
17.根據權利要求6的方法，其中所述眼科疾病與以下疾病相關神經變性疾病；帕金森病；阿爾茨海默病；肌萎縮性側索硬化(ALS);運動神經元病；亨廷頓舞蹈病；與年齡相關的疾病；青光眼；外視網膜的疾病、黃斑變性、老年性黃斑變性和青少年黃斑變性。
18.根據權利要求6的方法，其中所述眼科疾病與以下疾病相關糖尿病性視網膜病；進行性核上性麻痹(PSP);帕金森樣病；夏-馬-圖三氏病；粘多糖累積病；腎上腺腦白質營養不良；尼曼-皮克二氏病；球形細胞腦白質營養不良；佩-梅二氏病；和進行性腦病、水腫、高度節律失常和視神經萎縮(PEHO)。
19.根據權利要求6的方法，其中所述眼科疾病與外傷相關，所述的外傷選自視網膜缺血、與外傷相關的急性視網膜病、手術后并發癥、與包括光動力療法(TOT)在內的激光治療相關的損傷、外傷性視神經病(TON)、與手術光誘導的醫源性視網膜病相關的損傷、與角膜移植相關的損傷、和與眼細胞的干細胞移植相關的損傷。
全文摘要
包含眼用有效量的1種或多種式I的醌類的制劑。也論述了包含1種或多種式I的醌類的制劑用于與神經變性疾病或外傷性疾病相關的眼科疾病的預防、減少、改善或治療的用途。也論述了用包含1種或多種式I的醌類的制劑治療或控制與神經變性疾病或外傷相關的眼部癥狀的方法。也論述了用包含1種或多種式I的醌類的制劑治療或控制與線粒體肌病相關的眼部癥狀的方法。
文檔編號A61K31/12GK102985083SQ201180031744
公開日2013年3月20日 申請日期2011年4月26日 優先權日2010年4月27日
發明者G·M·米勒 申請人:愛迪生藥物公司