專利名稱：：含有細粒鋁和鋯的效力得到改善的止汗劑懸浮液及其制備方法
技術領域：
：本發明的主題是含有細粒鋁和鋯的一種懸浮液形式的絡合物以及它的制備方法，該絡合物對人的皮膚具有良好的降汗作用，。現有技術已經公開了一系列制備鋁和鋯的絡合物的專利，這些絡合物可以用作止汗劑活性成分。US-2814584和US-2814585(Daley)首次描述了鋁／鋯／緩沖物質絡合物，其中脲或甘氨酸作為緩沖物質。這些絡合物使用甘氨酸時也稱為ZAG。用氯化鋁水合物(ACH)和ZrOCl2溶液作為原料。在US-2854382(Grad)中另外提出了一種可能，即用一種ZrO(OH)Cl的溶液代替ZrOCl2作為Zr源。雖然Al∶Zr摩爾比本來可以是更寬的范圍，但Daley只要求保護一種1．5∶1至3．5∶1的比例。在Grad專利中摩爾比為0．5∶1至3．0∶1。在US-2906688中，Beekman等人描述了另一種制備穩定的鋁／鋯絡合物的方法，其特征是，加熱一種含有ZrOCl2x8H2O和氯化鋁(ACH)或者三氯化鋁／Al金屬的含水混合物。得到一種Al／Zr摩爾比為2至8和pH值為3以上的穩定的非膠凝溶液。Callaghan和Phipps在他們的專利GB-2144992中描述了所謂活性鋁／鋯絡合物(ZAGs)的制備方法，其中在50℃加熱含有ZrO(OH)Cl、ACH和甘氨酸且Al／Zr／甘氨酸比為4∶1∶4的含水混合物，得到一種ZAG絡合物。該絡合物的組成為下式Al2(OH)6-yXy)a(ZrO(OH)xCl2-x)b中性氨基酸。概念“活性的”通過一個新引入的分析方法界定。即高分子化學常用的通過體積滲透色譜法測定分子量分布的方法。這樣測定的分子量分布(聚合物種類分布)在Callaghan和Phipps所述方法得到的絡合物中是不同的，以發明人的眼光看，這意味著新絡合物化學上的不同。Callaghan等人還公開了許多專利(US-4775528、US-5114705、US-5298640和US-5486347)，其中還包括加熱含水ZrO(OH)Cl、ACH和甘氨酸混合物，例如單獨加熱ACH溶液以改變聚合物種類分布(“活化”)以及干燥反應溶液的工藝參數。考慮到絡合物的聚合物種類分布對于止汗劑的效力非常重要，Rosenberg等人在專利AU68983／94中對作為離析物使用的鋯組分給予了關注。其描述的方法特征在于以下步驟首先制備一種具有特定聚合物種類分布的鋯鹽和甘氨酸的含水混合物。接著制備一種活化的ACH溶液(AACH)，并與鋯溶液反應。立即通過噴霧干燥干燥該溶液。下表列出了化妝品行業允許的ZAG絡合物一覽表。該表由FDA于1982年發布，作為止汗劑藥物的暫行討論決定(FinalMonograph)。表1不含甘氨酸的絡合物<tablesid="table1"num="001"><table>名稱Me／Cl比Al／Zr比甘氨酸鋁鋯三氯水合物(Al／Zr-3)2．1至1．52至6無鋁鋯四氯水合物(Al／Zr-4)1．5至0．92至6無鋁鋯五氯水合物(Al／Zr-5)2．1至1．56至10無鋁鋯八氯水合物(Al／Zr-8)1．5至0．96至10無</table></tables>表2含有甘氨酸作為緩沖物質的絡合物<tablesid="table2"num="002"><table>名稱Me／Cl比Al／Zr比甘氨酸鋁鋯三氯水合物(ZAG-3)2．1至1．52至6可變量鋁鋯四氯水合物(ZAG-4)1．5至0．92至6可變量鋁鋯五氯水合物(ZAG-5)2．1至1．56至10可變量鋁鋯八氯水合物(ZAG-8)1．5至0．96至10可變量</table></tables>已知氯化鋁水合物-絡合物(ACH)具有一種聚合物結構。這些化合物不是特別有效，也就是說，它們僅有微弱的降汗作用。然而，它們可以通過加熱或者化學添加物而持續發生改變，以致于高聚合物發生部分解聚。從而使處理的氯化鋁水合物-絡合物顯示出效率的提高。借助于尺寸排阻色譜法(HPLC)，可以得到其解聚度(“活化度”)。按照已知的教導，在HPLC光譜中存在特定的譜帶意味著這些化合物具有特別好的止汗特性。在這方面，所稱的譜帶3(或Kd=0．4-0．5)的存在已證明特別重要。人們認為，如果譜帶3大，則這些化合物特別有效。此后，譜帶2與譜帶3的比值將被當作評價有效性的重要標準。在測定Al／Zr化合物的活化度或者止汗作用時，人們試圖借用AACH化合物領域的經驗和辦法。Al／Zr化合物在HPLC光譜中也顯示了有特征譜帶分布。有些研究者也利用拉曼光譜和紅外光譜，以測定絡合物的組成比例和有效性。除了這些物理方法以外，得到活化度和效率最好的辦法是試管方法，即所稱的“熱室試驗”，為此已有各種實施方式的報道(A.J．Parisse，在化妝品科學和技術叢書，卷8中，見文章“化妝品的臨床安全性和有效性試驗”，163-223頁)。市售活化的Al／Zr絡合物(止汗劑粉末)雖然比無Zr的ACH具有較好的效力，但其可達到的降汗值仍不能滿足消費者的高要求。因此，還需要尋求更有效的類型。也需要尋求穩定的液態但不含水的Al／Zr止汗劑活性物質。在處理已知的粉末狀活化的Al／Zr活性物質時，由于細粒粉末很容易形成灰塵，常常出現麻煩。在進一步將粉末加工成化妝品時，為了保證工人的健康，重要的一點是保持灰塵數值的限量。因此，不可能用已知的絡合物來滿足化妝品工業的所有要求。現已令人驚奇地發現，當這些活性物質滿足以下公式及條件時，可以得到特別有效的含鋁和鋯的止汗劑活性物質Ala(OH)(3-b)Xb·(ZrO)c(OH)(2-d)Xd(氨基酸)e式中，X=鹵素，尤其是氯。和a/c=2．0至10．0(a+c)／(b+d)=0．9至2．1e／c=0至2．0，其中，至少60％的鋯含量在溶解于約0．1nHCl后可以在pH為0．8的條件下采用EDTA直接滴定。這些止汗劑活性物質不是含水懸浮液，其特征是，該非水相由一組基本上非極性、與水不互溶的有機液態物質組成。該組物質包括烷烴、異構烷烴、一元醇、多元醇、一或二元羧酸與一或多元醇的脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯、醇的聚烷氧化醚、環狀聚硅氧烷、開鏈聚硅氧烷及其組合。尤其是，非水油相由硅油組成。本發明用環狀聚硅氧烷、開鏈聚硅氧烷或其混合物作為硅油組份。本發明的細粒止汗劑懸浮液含有甘氨酸和／或丙氨酸作為氨基酸。用Fresenius在分析化學雜志第246卷，391頁(1969)或在US-藥物大全ⅩⅩⅢ中所述的分析方法測定含Zr水溶性鹽中的鋯含量。因此，Al／Zr絡合物必須在強酸中長時間蒸煮(分解)。由此抑制了鋯的水解，否則只能得到太少的鋯(參見Fresenius雜志的引證)。業已證明，有可能另外使用一種改進的分析方法來區分本發明的活性物質和標準絡合物，這種方法不同于上面所述的標準方法。改進的方法通過以下步驟來表征使少量(1g)本發明的懸浮液在一個燒杯中與50ml蒸餾水混合。此后用幾滴10％的鹽酸將混合物的pH值調節到0．8，并攪拌10分鐘。這時，Al／Zr化合物進入水相，油相發生分層。此后加入EDTA溶液(20ml，0．05N)，加熱到恰好50℃時與指示劑混合，在冷卻到40℃之前，例如用一種經過調節的0．05n的ZrOCl2溶液滴定(終點為黃色變紫色或者橙色-紅色)。制備細粒止汗劑懸浮液的方法的特征在于，將一種具有止汗劑特性的鋁鹽與一種具有止汗劑特性的鋯鹽，必要時在氨基酸、優選甘氨酸的存在下，在隔濕的條件下，在一種非水油相中混合，接著研磨。在本發明中可以作為止汗劑活性組份使用的鋁鹽是以下組成的堿性鹵化鋁Al(OH)(3-b)Xb式中，X=鹵素，特別是氯。b=0．4至3，優選b=0．45至1．0。在一種氨基酸的存在下，使用以下組成的作為止汗劑活性組份的鋁鹽Al(OH)(3-b)Xb(氨基酸)式中，X=鹵素，特別是氯。b=0．4至3，優選b=0．45至1．0，氨基酸與鋁的摩爾比為0至1．0。當其制備經過一個活化步驟時，特別優選上述組成的鋁絡合物。在本發明中可以作為止汗劑活性紐份使用的鋯鹽是以下組成的堿性鹵化鋯Zr(OH)(2-d)Xd式中，X=鹵素，特別是氯。d=0．5至2，優選d=0．8至2。在一種氨基酸例如甘氨酸存在的情況下，上式為ZrO(OH)(2-d)Xd(甘氨酸)式中，X=鹵素，特別是氯。d=0．5至2，優選d=0．8至2，氨基酸與鋯的摩爾比為0至2．0。本發明方法中止汗劑懸浮液研磨的特征是，該過程在低于60℃，特別是低于40℃的溫度下進行。該止汗劑懸浮液優選用于化妝品配方，例如所稱的“軟固體”或“走珠”(roll-on)。下面用實施例進一步說明本發明Al-Zr-甘氨酸懸浮液的實施例實施例1在一個帶有螺旋槳攪拌器的150L反應器中預先放入53．8kg環甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)。在攪拌條件下加入以下成分a)26．68kg活化的氯化鋁水合物粉末，其鋁含量為26．0％，氯化物含量為17．0％，按US4359456專利制備。b)20．5kg干燥的ZrOCl2，其鋯含量為35．7％，氯化物含量為27．0％，通過在70-80℃真空干燥市售ZrOCl2·8H2O(MagnesiumElektronInc．公司)得到。c)6．62kg甘氨酸。此后，用一種球磨機(Fryma公司的CoBall-磨)將均勻的懸浮液研磨到最終細度為99．9％＜30μm和90％＜11μm。得到的觸變懸浮液不沉淀。懸浮液的鋯含量為6．82％。如果不像過去那樣通過濃酸分解，而是將鋁-鋯-甘氨酸鹽在約0．1n的HCl中溶解，接著在pH=0．8滴定(在50℃用0．05n的EDTA絡合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)鋯含量，可以發現鋯含量為5．42％。這相當于總的鋯含量的79％。基于該組成，分析得出摩爾比Al／Zr=3．2和(Al+Zr)／Cl=1．2，按照FDA命名規則(FDA-止汗劑非處方藥專集)，其結果是得到一種甘氨酸鋁／鋯-四氯-水合物。實施例2在一個帶有螺旋槳攪拌器的50L反應器中預先放入12kg環甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)。在攪拌條件下加入以下兩種成分的粉末混合物a)9．6kg活化的氯化鋁水合物粉末，其鋁含量為25．7％，氯化物含量為17．1％，按US4359456專利制備，和b)2．4kg干燥的ZrOCl2，其鋯含量為35．7％，氯化物含量為30．4％，通過在70-80℃真空干燥市售ZrOCl2·8H2O(MagnesiumE1ektronInc．公司)得到。此后，用一種球磨機(Fryma公司的CoBall磨)將均勻的懸浮液研磨到最終細度為99．9％＜30μm和95％＜10μm。得到的觸變懸浮液不沉淀。懸浮液的鋯含量為4．06％。如果不像過去那樣通過濃酸分解，而是將鋁-鋯-鹵化物水合物在約0．1n的HCl中溶解，接著在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA絡合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)鋯含量，可以發現鋯含量為3．08％。這相當于總的鋯含量的76％。基于該組成，分析得出摩爾比Al／Zr=9．7和(Al+Zr)／Cl=1．51，按照FDA命名規則(FDA-止汗劑非處方藥專集)，其結果是得到一種五氯化鋁／鋯水合物。實施例3在一個實驗室離心球磨機中預先放入30．2g環甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)，并加入以下三種粉末成分:a)16．5g活化的氯化鋁水合物粉末，其鋁含量為25．7％，氯化物含量為17．1％，按US4359456專利制備，和b)9．6g干燥的ZrO(OH)Cl，其鋯含量為44．9％，氯化物含量為19．1％，通過冷凍干燥氯化鋯溶液得到。c)3．9g甘氨酸此后，用一種實驗室離心球磨機將該混合物均化到最終細度為95％＜15μm。得到的觸變懸浮液不沉淀。懸浮液的鋯含量為7．21％。如果不像過去那樣通過濃酸分解，而是將鋁／鋯-甘氨酸鹽在約0．1n的HCl中溶解，接著在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA絡合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)鋯含量，可以發現鋯含量為5．03％。這相當于總的鋯含量的70％。基于該組成，分析得出摩爾比Al／Zr=3．9和(Al+Zr)／Cl=1．51，按照FDA命名規則(FDA-止汗劑非處方藥專集)，其結果是得到一種甘氨酸鋁／鋯-三氯-水合物。實施例4在一個實驗室離心球磨機中預先放入29．9g環甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)，并加入以下三種粉末成分a)20．4g活化的氯化鋁水合物粉末，其鋁含量為25．7％，氯化物含量為17．1％，按US4359456專利制備，和b)7．2g干燥的ZrOCl2，其鋯含量為34．9％，氯化物含量為27．3％，通過在80℃及真空中干燥市售ZrOCl2·8H2O(MagnesiumElektronInc．公司)得到。c)2．52g甘氨酸此后，用一種實驗室離心球磨機將該混合物均化到最終細度為95％＜15μm。得到的觸變懸浮液不沉淀。懸浮液的鋯含量為4．36％。如果不像過去那樣通過濃酸分解，而是將鋁-鋯－甘氨酸鹽在約0．1n的HCl中溶解，接著在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA絡合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)鋯含量，可以發現鋯含量為3．07％。這相當于總的鋯含量的70．4％。基于該組成，分析得出摩爾比Al／Zr=7．05和(Al+Zr)／Cl=1．44，按照FDA命名規則(FDA-止汗劑非處方藥專集)，其結果是得到一種甘氨酸鋁／鋯-八氯水合物。對比例A在一個實驗室離心球磨機中預先放入30g環甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)，向其中攪拌加入30g市售活化的甘氨酸鋁鋯四氯水合物(Westwood公司生產的Westchlor-ZR35BDM)。此后，用一種實驗室離心球磨機將其均化到最終細度為95％＜15μm。得到的流動性好的懸浮液不抗沉淀。懸浮液的鋯含量為5．09％。如果不像過去那樣通過濃酸分解，而是將鋁-鋯-甘氨酸鹽在約0．1n的HCl中溶解，接著在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA絡合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)鋯含量，可以發現鋯含量為0．76％。這相當于總的鋯含量的15％。基于該組成，分析得出摩爾比Al／Zr=3．54和(Al+Zr)／Cl=1．07，按照FDA命名規則(FDA-止汗劑非處方藥專集)，得到一種甘氨酸鋁／鋯-四氯水合物。對比例B市售的鋁鋯-五氯水合物溶液(BKGiulini公司的Zirkonal50)在一個進口溫度為320℃，出口溫度為105℃的噴霧干燥塔中干燥。然后將30g噴霧干燥的粉末與30g環甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)混合。此后，用一種實驗室離心球磨機將其均化到最終細度為95％＜15μm。得到的流動性好的懸浮液不抗沉淀。懸浮液的鋯含量為4．9％。如果不像過去那樣通過濃酸分解，而是將鋁-鋯-氯水合物在約0．1n的HCl中溶解，接著在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA絡合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)鋯含量，可以發現鋯含量為0．7％。這相當于總的鋯含量的14％。基于該組成，分析得出摩爾比Al／Zr=7．04和(Al+Zr)／Cl=1．64，按照FDA命名規則(FDA-止汗劑非處方藥專集)，得到一種甘氨酸鋁／鋯-五氯水合物。對比例C在一個實驗室離心球磨機中預先放入30g環甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)，向其中攪拌加入30g市售活化的甘氨酸鋁鋯三氯水合物。此后，用一種實驗室離心球磨機將其均化到最終細度為95％＜15μm。得到流動性好的懸浮液不抗沉淀。懸浮液的鋯含量為7．40％。如果不像過去那樣通過濃酸分解，而是將鋁-鋯-甘氨酸鹽在約0．1n的HCl中溶解，接著在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA絡合/用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)鋯含量，可以發現鋯含量為1．4％。這相當于總的鋯含量的19％。基于該組成，分析得出摩爾比Al／Zr=3．4和(Al+Zr)／Cl=1．51，按照FDA命名規則(FDA-止汗劑非處方藥專集)，得到一種甘氨酸鋁／鋯-三氯水合物。測定效力的試驗方法測定止汗劑效力最有用的方法基于處于受熱狀態的健康受檢志愿者出汗量的重量分析。實施例1中本發明產品的效力通過與對比例A的樣品以及漢堡BioSkin皮膚病研究開發公司的標準ACH樣品相對比來測定。這里使用的方法是，利用健康受檢志愿者的背部的多個試驗區域(5cm×4cm)作為試驗部位。由此可以相對于安慰劑或者未處理的區域測定對側不同的試驗樣品。用硅油(DC345，DowCorning)將所有樣品調節到一致的固體濃度22％。該產品在16個女性健康受檢志愿者身上使用3天。為了適應腋窩的半閉合條件，每施用約3．5mg／cm2試驗樣品后，對試驗區域進行一個150分鐘的對照閉合。在第4天通過桑拿熱刺激而實現出汗。汗由閉合貼上的纖維墊吸收，接著稱重。由測定結果的統計學處理得出，與對比例A相比，本發明實施例1的樣品的降汗作用提高了22％。與標準ACH相比，對比例A的降汗作用高出25％，而本發明實施例1樣品的降汗作用更高出53％。下面將本發明的懸浮液用于化妝品配方中這些實施例用來更清楚地說明本發明樣品在化妝品中的應用，但并不限制本發明。軟固體配方<tablesid="table3"num="003"><table>組份INCI名稱重量比[％]1實施例3的樣品Al-Zr-三氯水合物甘氨酸鹽502GilugelSil5環甲基聚硅氧烷五聚物和Al-Mg-羥基硬脂酸鹽103DC345環甲基聚硅氧烷五聚物324DC2-9040環甲基聚硅氧烷和二甲基聚硅氧烷交聯聚合物55DC200二甲基聚硅氧烷3</table></tables>組份2、4和5攪拌加入到組份3中，均化該混合物。接著攪拌加入組份1。得到一種觸變乳油，其在存放過程中油相不分層。權利要求1．增效非水相細粒懸浮液，它含有一種堿性鋁／鋯鹵素水合物絡合物作為活性物質，必要時還含有氨基酸其特征是，至少60％的鋯含量在0．1nHCl中溶解后可以在pH為0．8的條件下采用EDTA直接滴定。2．權利要求1所述的細粒止汗劑懸浮液，其特征是，非水相由一種油組成。優選由環狀硅氧烷、開鏈硅氧烷或其混合物組成。3．權利要求1至2所述的細粒止汗劑懸浮液，其特征是，活性物質含有甘氨酸作為氨基酸。4．權利要求1至3所述的細粒止汗劑懸浮液，其特征是，活性物質是一種堿性鋁-鋯－氯化物。5．權利要求1至4所述的細粒止汗劑懸浮液，其特征是，堿性鋁-鋯-氯化物的原子比符合以下關系式Al∶Zr=2．0至10．0和(Al+Zr)／Cl=0．9至2．1。6．權利要求1至5所述的細粒止汗劑懸浮液，其特征是，堿性鋁-鋯-鹵化物水合物-(氨基酸)絡合物的原子比符合以下條件Al∶Zr=2．0至10．0和(Al+Zr)／Cl=0．9至2．1，氨基酸(甘氨酸)∶Zr=0．5至2．0。7．權利要求1至6所述細粒止汗劑懸浮液的制備方法，其特征是，將一種具有止汗劑特性的鋁鹽與一種具有止汗劑特性的鋯鹽在沒有潮濕的條件下，在一種非水油相中混合，接著研磨。8．權利要求1至7所述細粒止汗劑懸浮液的制備方法，其特征是，將一種具有止汗劑特性的鋁鹽與一種具有止汗劑特性的鋯鹽在氨基酸，優選甘氨酸的存在下，在沒有潮濕的條件下，在一種非水油相中混合，接著研磨。9．權利要求1至8所述細粒止汗劑懸浮液的制備方法，其特征是，作為止汗劑活性組份使用的鋁鹽是一種以下組成的堿性氯化鋁Al(OH)(3-x)Clx式中，x=0．4至3，優選x=0．45至1．0。10．權利要求1至9所述細粒止汗劑懸浮液的制備方法，其特征是，作為止汗劑活性組份使用的鋁鹽是一種以下組成的堿性氯化鋁Al(OH)(3-x)Clx式中，x=0．4至3，優選x=0．5至1．0，且作為止汗劑活性組份使用的鋁鹽含有氨基酸甘氨酸。11．權利要求1至10所述細粒止汗劑懸浮液的制備方法，其特征是，作為止汗劑活性組份使用的鋯鹽是一種以下組成的堿性氯化鋯:ZrO(OH)(2-y)Cly式中，y=0．5至2，優選y=0．9至2。12．權利要求1至11所述細粒止汗劑懸浮液的制備方法，其特征是，作為止汗劑活性組份使用的鋯鹽是一種以下組成的堿性氯化鋯:ZrO(OH)(2-y)Cly式中，y=0．5至2，優選y=0．9至2，且作為止汗劑活性組份使用的鋯鹽含有氨基酸甘氨酸。13．權利要求1至12所述細粒止汗劑懸浮液的制備方法，其特征是，研磨在低于50℃、優選低于30℃的溫度下進行。14．化妝品止汗劑配方，其特征是，含有權利要求1至6所述的細粒止汗劑懸浮液作為活性組份。全文摘要本發明的目的是提供含有細粒鋁和鋯的一種無水懸浮液形式的絡合物以及它的制備方法,該絡合物對人的皮膚具有良好的降汗作用。文檔編號A61K8/26GK1279060SQ0012009公開日2001年1月10日申請日期2000年5月29日優先權日1999年5月29日發明者J·布雷克,K·布魯諾,R·沃爾夫岡,S·克勞斯申請人:Bk吉烏里尼化學兩合公司