專利名稱：一種咖啡因緩釋微丸制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種緩釋制劑，特別涉及一種咖啡因緩釋制劑及 其制備方法。
背景技術：
咖啡因屬于甲基黃嘌呤的生物堿(即1，3，7_三甲基黃嘌呤)，它的化學名稱是1， 3，7-三甲基黃嘌呤或3，7- 二氫-1，3，7-三甲基-IH-嘌呤-2，6- 二酮，熱水中易溶，水和醇 中略溶。咖啡因是一種中樞神經興奮類藥物，對中樞神經系統有廣泛興奮作用。小劑量能 增強大腦皮層及皮層運動區的興奮過程，使人精神活潑，活動能力增強。在我們日常的飲料 如茶、咖啡和蘇打水以及某些食物，如巧克力和可可也存在咖啡因。它可以加速人體的新陳 代謝，使人保持頭腦清醒和思維靈敏。咖啡因開始能使中樞神經系統興奮，因此能夠增加警覺度，使人警醒，有快速而清 晰的思維，增加注意力和保持較好的身體狀態。最后進入骨髓并保持一個較高的劑量。小劑 量(50-200mg) 口服時，能興奮大腦皮層，表現為精神振奮，思維活躍，減少疲勞，消除困倦， 提高工作效率，并提高對外界的感受性。劑量加大(200-500mg)時，能興奮呼吸中樞、血管 運動中樞和迷走神經中樞，使呼吸加深。加快，內臟血管收縮，血壓升高，心率減慢。表現為 行為及精神生理方面的癥狀，如不安、焦慮、易激動、興奮、肌震顫、睡眠紊亂、頭痛、感覺障 礙、心臟及胃腸癥狀，很大劑量甚至可產生癲癇樣抽搐。注射300-500mg能興奮呼吸中樞， 使呼吸中樞對CO2的敏感性增加，呼吸加深加快，使換氣量增加。連續應用或應用大劑量可 引起中毒，一般人攝取咖啡因后，經腎臟代謝，約四十至四十五分鐘后即可在人體內達最高 峰，約三小時后完成代謝，由尿液排出。現在上市的多為咖啡因的復方制劑，如麥角胺咖啡因片，阿司匹林、對乙酰氨基 酚、咖啡因的復方制劑。劑型包括混懸劑、口腔速溶片、普通片、泡騰片和膠囊等。咖啡因制 劑口服易吸收，如口服350毫克的咖啡因水溶液劑，約47分鐘達到血藥濃度峰值約8. 3 μ g/ ml，其效果是短暫的，因此需要多次服用。咖啡因健康人半衰期約3-4小時，相對較短，為了延緩或延長咖啡因的作用，可以 制成緩釋劑型，減少服用次數，達到持續興奮作用。專利CN1864669提供的是一種咖啡因微膠囊及其制備方法，所述的咖啡因微膠囊 能夠延緩和延長咖啡因的藥效，同時又可防潮，有利于儲存。但是微膠囊技術存在條件控制 比較嚴格，如溫度，重現性相對較差，設備成本昂貴，操作復雜等。

發明內容
本發明的目的在于提供一種持續時間長、血藥濃度穩定、依從性好的咖啡因緩釋 微丸制劑。本發明的另一目的在于提供一種咖啡因緩釋微丸制劑的制備方法。為了解決背景技術中存在的問題，本發明采用如下技術方案
一種咖啡因緩釋微丸制劑，由咖啡因緩釋微丸制備得到，所述的咖啡因緩釋微丸 以重量百分比計包括50% 80%咖啡因、15% 30%空白丸芯、 4%粘合劑、10% 20%緩釋材料和5% 20%抗粘劑。所述的緩釋材料為乙基纖維素、Eudragit RL100、Eudragit RS100、 EudragitRL30D> Eudragit RS30D> Eudragit NE30D 巾白勺一禾中禾中Hg。所述的粘合劑為羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮一種或多種混合。所述的空白丸芯為蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纖維素丸芯。所述的抗粘劑為滑石粉。所述的制劑為咖啡因緩釋微丸膠囊或咖啡因緩釋微丸片劑。本發明還公開一種咖啡因緩釋微丸制劑的制備方法，包括如下步驟(1)含藥丸芯的制備；將咖啡因用粘合劑加載到空白丸芯上；(2)緩釋包衣對上藥后的丸芯進行緩釋衣膜包衣得到咖啡因緩釋微丸。作為本發明的優選，將得到的微丸套膠囊殼即得咖啡因緩釋微丸膠囊。作為本發明的優選，將得到的微丸混合填充劑壓片得咖啡因緩釋微丸片劑。本發明所述的一種咖啡因緩釋微丸制劑，一天服用一次就能維持8 10小時的 有效血藥濃度，早上服用后1-2個小時后達到有效血藥濃度，興奮大腦皮層，提高人的警覺 性，維持8-10個小時患者依從性好，晚上血藥濃度低于有效量不影響睡眠。本發明將要用 活性成分包在空白丸芯表面再包緩釋衣制備得咖啡因緩釋微丸，填充膠囊即得咖啡因緩釋 膠囊，或將緩釋微丸與填充劑混合壓片，制備咖啡因緩釋片。緩釋完全且效果穩定，適合大 生產。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明并不為實施例所限制。實施例1 (1)含藥丸芯的制備處方咖啡因 800g蔗糖空白丸芯 300g聚維酮30g制備工藝將處方量的聚維酮溶于乙醇溶液中，制得3%的聚維酮乙醇溶液作為 粘合劑。將咖啡因微粉化，稱取處方量加入加料斗中，將空白丸芯置于包衣制粒機中，噴灑 粘合劑開始上藥，直至咖啡因全部加完，取出置于托盤中，于40士5°C干燥。(2)緩釋包衣取300g含藥丸芯，采用如下包衣處方進行包衣包衣液處方Eudragit NE30D IOOg滑石粉30g水170g包衣液的配制取處方量的Eudragit NE30D水分散體、滑石粉及水，混合攪拌均 勻后作為包衣液。包衣工藝將含藥微丸置于包衣造粒機中，進行包衣。
(3)將上述含藥微丸填充普通膠囊即得咖啡因緩釋微丸膠囊。采用中國藥典2005版二部釋放度測定第一法測定本實施例所得的咖啡因緩釋微 丸膠囊的釋放度，結果為2小時釋放度為55%，5小時釋放度為75%。實施例2 (1)含藥丸芯的制備處方咖啡因 800g淀粉空白丸芯 300g羥丙甲基纖維素30g制備工藝將處方量的羥丙基纖維素溶于乙醇溶液中，制得3%的羥丙基纖維素 乙醇溶液作為粘合劑。將咖啡因微粉化，稱取處方量加入加料斗中，將空白丸芯置于包衣制 粒機中，噴灑粘合劑開始上藥，直至咖啡因全部加完，取出置于托盤中，于40士5°C干燥。(2)緩釋包衣去300g含藥丸芯，采用如下包衣處方進行包衣包衣液處方Eudragit RL100 IOOg滑石粉30g水170g包衣液的配制取處方量的Eudragit RL100水分散體、滑石粉及水，混合攪拌均 勻后作為包衣液。包衣工藝將含藥微丸置于包衣造粒機中，進行包衣即得咖啡因緩釋微丸。(3)制備咖啡因緩釋微丸片劑處方咖啡因緩釋微丸300g微晶纖維素210g交聯聚維酮60g硬脂酸鎂6g制備工藝稱取處方量的咖啡因包衣緩釋微丸、微晶纖維素、交聯聚維酮和硬脂酸鎂，過24 目篩，直至混合均勻，即為總混粉。壓片后，即得咖啡因緩釋片。采用中國藥典2005版二部釋放度測定方法第一法測定本實施例所得的咖啡因緩 釋微丸片劑的釋放度，結果為2小時釋放度52%，5小時釋放度83%實施例3 (1)含藥丸芯的制備處方咖啡因 800g微晶纖維素空白丸芯250g甲基纖維素30g制備工藝將處方量的甲基纖維素溶于乙醇溶液中，制得3%的甲基纖維素乙醇 溶液作為粘合劑。將咖啡因微粉化，稱取處方量加入加料斗中，將空白丸芯置于包衣制粒機 中，噴灑粘合劑開始上藥，直至咖啡因全部加完，取出置于托盤中，于40士5°C干燥。(2)緩釋包衣去300g含藥丸芯，采用如下包衣處方進行包衣包衣液處方
乙基纖維素滑石粉水
IOOg
30g
170g包衣液的配制取處方量的乙基纖維素、滑石粉及水，混合攪拌均勻后作為包衣 液。包衣工藝將含藥微丸置于包衣造粒機中，進行包衣即得咖啡因緩釋微丸。(3)制備咖啡因緩釋微丸制劑處方咖啡因緩釋微丸300g微晶纖維素120g交聯聚維酮60g預膠化淀粉90g硬脂酸鎂6g制備工藝稱取處方量的咖啡因包衣緩釋微丸、微晶纖維素、交聯聚維酮、預膠化淀粉和硬脂 酸鎂，過24目篩，直至混合均勻，即為總混粉。壓片后，即得咖啡因緩釋片。采用中國藥典2005版二部釋放度測定方法第一法測定本實施例所得的咖啡因緩 釋微丸片劑的釋放度，結果為2小時釋放度50%，5小時釋放度為85%。實施例4:(2)含藥丸芯的制備處方咖啡因 800g蔗糖空白丸芯 300g羥丙甲基纖維素30g制備工藝將處方量的羥丙甲基纖維素溶于乙醇溶液中，制得3%的羥丙甲基纖 維素乙醇溶液作為粘合劑。將咖啡因微粉化，稱取處方量加入加料斗中，將空白丸芯置于 包衣制粒機中，噴灑粘合劑開始上藥，直至咖啡因全部加完，取出置于托盤中，于40士5°C干(2)緩釋包衣取300g含藥丸芯，采用如下包衣處方進行包衣包衣液處方Eudragit NE30D IOOg滑石粉30g水170g包衣液的配制取處方量的Eudragit NE30D水分散體、滑石粉及水，混合攪拌均 勻后作為包衣液。包衣工藝將含藥微丸置于包衣造粒機中，進行包衣。(3)將上述含藥微丸填充普通膠囊即得咖啡因緩釋微丸膠囊。采用中國藥典2005版二部釋放度測定第一法測定本實施例所得的咖啡因緩釋微 丸膠囊的釋放度，結果為2小時釋放度為51%，5小時釋放度為77%。
權利要求
一種咖啡因緩釋微丸制劑，由咖啡因緩釋微丸制備得到，其特征在于所述的咖啡因緩釋微丸以重量百分比計包括50％～80％咖啡因、15％～30％空白丸芯、1％～4％粘合劑、10％～20％緩釋材料和5％～20％抗粘劑。
2.如權利要求1所述的一種咖啡因緩釋微丸制劑，其特征在于所述的緩釋材料為乙 基纖維素、Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit RL30D、EudragitRS30D、Eudragit NE30D中的一種或多種混合。
3.如權利要求1所述的一種咖啡因緩釋微丸制劑，其特征在于所述的粘合劑為羥丙甲 基纖維素、甲基纖維素、聚維酮一種或多種混合。
4.如權利要求1所述的一種咖啡因緩釋微丸制劑，其特征在于所述的空白丸芯為蔗糖 丸芯、淀粉丸芯、微晶纖維素丸芯。
5.如權利要求1所述的一種咖啡因緩釋微丸制劑，其特征在于所述的抗粘劑為滑石粉。
6.如權利要求1 5所述的一種咖啡因緩釋微丸制劑，其特征在于所述的制劑為咖啡 因緩釋微丸膠囊或咖啡因緩釋微丸片劑。
7.如權利要求1 5任何一項所述的一種咖啡因緩釋微丸制劑的制備方法，其特征在 于包括如下步驟(1)含藥丸芯的制備；將咖啡因用粘合劑加載到空白丸芯上；(2)緩釋包衣對上藥后的丸芯進行緩釋衣膜包衣得到咖啡因緩釋微丸。
8.如權利要求7所述的一種咖啡因緩釋微丸的制備方法，其特征在于將得到的微丸套 膠囊殼即得咖啡因緩釋微丸膠囊。
9.如權利要求7所述的一種咖啡因緩釋微丸制劑的制備方法，其特征在于將得到的微 丸混合填充劑壓片得咖啡因緩釋微丸片劑。
全文摘要
本發明涉及一種咖啡因緩釋微丸制劑，所述的咖啡因緩釋微丸以重量百分比計包括50％～80％咖啡因、15％～30％空白丸芯、1％～4％粘合劑、10％～20％緩釋材料和5％～20％抗粘劑。本發明所述的一種咖啡因緩釋微丸制劑，一天服用一次就能維持8～10小時的有效血藥濃度，早上服用后1-2個小時后達到有效血藥濃度，興奮大腦皮層，提高人的警覺性，維持8-10個小時患者依從性好，晚上血藥濃度低于有效量不影響睡眠。
文檔編號A61K9/16GK101991545SQ20091010203
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月27日 優先權日2009年8月27日
發明者劉華, 姜新東, 范敏華, 郭曉梅 申請人:杭州賽利藥物研究所有限公司;海南普利制藥有限公司;浙江瑞達藥業有限公司