專利名稱：肉桂油在制備治療心律失常的藥物的應用及所制備的藥物的制作方法
技術領域：
本發明屬于治療心律失常的藥物技術領域，涉及肉桂油在制備治療心律失常的藥物的應用及所制備的藥物。
背景技術：
心律失常是臨床常見病、多發病。心律失常是指心臟的自律性異常或激動傳導障礙導致的心動過速、過緩，心律不齊或異位心律的ー類病癥，其發病率和病死率均較高，大約占自然死亡人數的11%。據統計我國每年約有60萬人死于心源性猝死，其中，90%是由惡性心律失常引起，因此，對于心律失常的治療已成為廣大醫藥工作者一直以來關注的焦點。臨床上對心律失常的西藥治療具有作用迅速、療效確切等特點，但其副作用較大，易復發，同時易致新的心律失常。近年來中藥抗心律失常的作用得到了更多的關注，而且中 醫藥治療心律失常有其明顯的優勢，中藥通過調整氣血陰陽，恢復臟腑功能，可提高療效，縮短療程，延緩復發，取得較好的遠期療效。近年單味中藥治療心律失常取得了一定臨床療效和實驗成果，但尚缺乏系統整理研究，未能從藥物的歸經、四氣五味、經典名方的拆方等方面進行篩選并擴大臨床研究的病例數，未能遵從循證醫學的研究思路。由于中藥的復方成分復雜，有效成分難以提取，因此，需要從單味中藥著手進行實驗研究，提取抗心律失常的有效成分，從作用的靶點、不同離子通道、甚至從通道的基因和蛋白表達水平加以研究，并選出目前市場上療效好的陽性對照藥進行“頭碰頭”的實驗研究。肉桂油(又名桂皮油)，在《中國藥典》2010版第378頁收載。肉桂油為用樟科植物肉桂的樹皮、枝、葉經蒸餾所得的揮發油。肉桂油的主要成分為桂皮醛，占70% 85%。中藥滴丸的研制始于20世紀70年代末，隨著制劑設備、エ藝及輔料的發展，近年來，滴丸劑有了很大發展，是ー種值得研究的新藥劑型。滴丸技術適用于含液體藥物，以及主藥體積小或有刺激性的藥物，采用滴丸劑型可增加藥物的穩定性，減少刺激性，掩蓋不良氣味，制劑エ藝先進簡単。制備滴丸的一般エ藝流程如下藥物+基質一混懸、乳化、熔融—滴制一冷卻一洗丸一干燥一選丸一質檢一分裝。中藥滴丸設備簡單，操作簡便，エ藝周期短，生產效率高，且生產車間無粉塵，利于環保。質量標準可控，藥物穩定性好。

發明內容
本發明解決的問題在于提供肉桂油在制備治療心律失常的藥物的應用及所制備的藥物，具有抗心律失常、改善心肌缺血、耐缺氧的作用。本發明是通過以下技術方案來實現肉桂油在制備抗心律失常、改善心肌缺血和/或耐缺氧的藥物中的應用。肉桂油在制備治療心律失常的藥物中的應用。所述的治療心律失常的藥物為使冠狀動脈和腦動脈灌注壓提高的藥物。所述的治療心律失常的藥物還能夠改善心肌缺血。
所述的治療心律失常的藥物還能夠提高缺氧耐受。—種用于治療心律失常的藥物，以質量份數計，包括肉桂油I份和基質4 15份；所述的基質為聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧(40)酯中的ー種或幾種。所述的基質為4 12份的聚こニ醇6000與硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烴氧
(40)酷0. 5 I. 5份中的一種組成；或者為4 12份的聚こニ醇4000與硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烴氧(40)酯0. 5 I. 5份中的ー種組成。所述以質量份數計,包括肉桂油I份、聚こニ醇60008. 5份和硬脂酸0. 5份。 所述的肉桂油和基質被制成滴丸剤。一種用于治療心律失常的藥物的制備方法，包括以下步驟I)進行以下質量份配比肉桂油I份，基質4 15份；所述的基質為聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧(40)酯中的ー種或幾種；2)在70 100°C水浴或者油浴中將基質熔融，然后加入肉桂油，充分攪拌均勻；3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機的滴制罐中充分攪拌均勻，然后在油浴溫70 100°c、藥液溫度70 100°C、滴制溫度70 100°C的條件下開始滴制；4)選擇冷卻液為ニ甲基硅油，冷卻溫度為3 12°C，滴丸滴制的速度為12 20粒/min，滴制壓カ0. 01 0. 03Mpa,管ロ溫度20 50°C ;待滴丸收縮成型后，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，得到用于治療心律失常的藥物。與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果本發明提供的肉桂油在制備抗心律失常、改善心肌缺血和/或耐缺氧的藥物中的應用，肉桂油中主要成分肉桂醛能使冠狀動脈和腦動脈灌注壓相應提高，促進心肌側支循環開放，從而改變其血液供應，對心肌有保護作用，從而使肉桂油具有抗心律失常的作用。本發明提供的肉桂油滴丸能顯著延長大鼠心律失常出現時間；明顯降低了家兔心電圖ST段偏移的平均值；夠延長小鼠在缺氧環境中的存活時間。結果表明，本發明的肉桂油滴丸具有抗心律失常、改善心肌缺血、耐缺氧的作用。由于中藥往往沒有西藥的速效高效，為了提高藥物的釋放速度，使藥物很快達到療效，所以將肉桂油制備成能速效高效的劑型——滴丸。肉桂油滴丸處方單一，主要有效成分明確，易于進行質量控制和穩定性研究，制備的滴丸含藥量高，滴丸服用粒數少，見效快。滴丸劑型的主藥在基質中分散均勻，所以劑量準確；由于制造滴丸的設備條件易控制，丸重差異小，藥物穩定性高，不易水解、氧化。エ藝條件易于控制，質量穩定，受熱時間短，易氧化及具揮發性的藥物溶于基質后，可増加其穩定性。本發明提供的肉桂油滴丸，ー是肉桂油滴丸的載藥量大，規格大，服用量，具有氣味清香、生物利用度高、起效迅速等優點，ニ是臨床上對治療心律失常具有明顯的療效，符合人們對現代藥物制劑“三效(高效、長效、速效)、三小(用量小、毒性小、副作用小)、五方便”的需要；而方便用藥(ロ服，一次0. 02 0. 2mg，一日0. 06 0. 6mg)，方便攜帯、方便貯存等基本需求，具有廣闊的前景和巨大的潛在市場。
本發明提供的肉桂油滴丸的制備方法，首先本發明處方單一，為肉桂油原料藥，所制備的滴丸載為大載藥量、大規格的滴丸制劑(150 300g/粒)；其次選用了合適的基質，増加了基質的載藥量和藥物的分散性，提高了滴丸的溶散時限；三是在滴丸制劑時控制了滴制的壓カ(0. 01 0. 03Mpa)，再與其他エ藝條件協調使用，可實現載藥量的増加，規格的増大。所制備的肉桂油滴丸成型率高、外觀圓整度好、表面光滑、硬度高，崩解度快。
具體實施例方式下面結合具體的實施例對本發明做進ー步的詳細說明，所述是對本發明的解釋而不是限定。實施例I肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質的比例1:9，取I份肉桂油原料，與9份的基質混合，其中基質為聚·乙ニ聚6000:硬脂酸(8. 5:0.5)相混合而成。(2)在80°C水浴中將基質熔融，然后加入肉桂油原料，順時針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個參數，在滴制罐中充分攪拌均勻，等到滴丸機各個控制指標底盤溫度80°C、油浴溫度80°C、藥液溫度80°C、滴制溫度80°C達到要求后，參數穩定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. OlMpa ；(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油300 #，冷卻溫度為10°C，滴丸滴制的速度為12粒/min，管ロ溫度50°C，進行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發明中藥滴丸劑200g/粒。實施例2肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質的比例1:8，取I份肉桂油原料，與8份的基質混合，其中基質為聚こニ醇4000。(2)在70°C水浴中將基質熔融，然后加入肉桂油原料，順時針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個參數，在滴制罐中充分攪拌均勻，等到滴丸機各個控制指標底盤溫度70°C、油浴溫度70°C、藥液溫度70°C、滴制溫度70°C等達到要求后，參數穩定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. 02Mpa ；(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油100，冷卻溫度為8°C，滴丸滴制的速度為18粒/min，管ロ溫度30°C，進行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發明中藥滴丸劑150g/粒。實施例3肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟
(I)藥物與基質的比例1:4，取ー份肉桂油原料，與4份的基質混合，其中基質為聚こニ醇6000。(2)在75°C水浴中將基質熔融，然后加入肉桂油原料，順時針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個參數，在滴制罐中充分攪拌均勻，等到滴丸機各個控制指標底盤溫度75°C、油浴溫度75°C、藥液溫度75°C、滴制溫度75°C等達到要求后，參數穩定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. 02Mpa。(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油300，冷卻溫度為8°C，滴丸滴制的速度為15粒/min，管ロ溫度35°C，進行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發明中藥滴丸劑200g/粒。實施例4肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質的比例1:6，取I份肉桂油原料，與6份的基質混合，其中基質為聚こニ醇4000:硬脂酸(5:1)相混合而成。(2)在90°C水浴中將基質熔融，然后加入肉桂油原料，順時針不停的攪拌，攪拌均勻。 (3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個參數，在滴制罐中充分攪拌均勻，等到滴丸機各個控制指標底盤溫度90°C、油浴溫度90°C、藥液溫度90°C、滴制溫度90°C等達到要求后，參數穩定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. 03Mpa。(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油350，冷卻溫度為9°C，滴丸滴制的速度為16粒/min，管ロ溫度40で，進行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發明中藥滴丸劑300g/粒。實施例5肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質的比例1:10，取I份肉桂油原料，與10份的基質混合，其中基質為硬脂酸聚烴氧(40)酷。(2)在85°C水浴中將基質熔融，然后加入肉桂油原料，順時針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個參數，在滴制罐中充分攪拌均勻，等到滴丸機各個控制指標底盤溫度85°C、油浴溫度85°C、藥液溫度85°C、滴制溫度85°C等達到要求后，參數穩定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. OlMpa0(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油500，冷卻溫度為5°C，滴丸滴制的速度為I. 2粒/min，管ロ溫度50°C，進行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發明中藥滴丸劑250g/粒。實施例6肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質的比例1:7，取I份肉桂油原料，與7份的基質混合，其中基質為聚こニ醇6000:硬脂酸聚烴氧40酷(6:1)相混合而成。(2)在100°C油浴中將基質熔融，然后加入肉桂油原料，順時針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個參數，在滴制罐中充分攪拌均勻，等到滴丸機各個控制指標底盤溫度100°c、油浴溫度 100°c、藥液溫度100°C、滴制溫度100°c等達到要求后，參數穩定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. 02Mpa。(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油400，冷卻溫度為6°C，滴丸滴制的速度為18粒/min，管ロ溫度30°C，進行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發明中藥滴丸劑200g/粒。實施例7肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質的比例1:12，取I份肉桂油原料，與12份的基質混合，其中基質為聚こニ醇4000:硬脂酸聚烴氧40酷(8:1)相混合而成。(2)在95°C油浴中將基質熔融，然后加入肉桂油原料，順時針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個參數，在滴制罐中充分攪拌均勻，等到滴丸機各個控制指標底盤溫度95°C、油浴溫度95°C、藥液溫度95°C、滴制溫度95°C等達到要求后，參數穩定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. OlMpa0(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油450，冷卻溫度為4°C，滴丸滴制的速度為14粒/min，管ロ溫度25°C，進行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發明中藥滴丸劑180g/粒。為證實本發明的肉桂油滴丸具有有效的治療效果，進行以下實驗驗證。I、對氯化鈣誘發大鼠心律失常的影響Wister大鼠50只，雌雄各半，體重250土50g，隨機分成5組，每組10只。對照組灌胃同體積的生理鹽水；肉桂油滴丸大、中、小劑量組分別灌胃給藥103. 2,51. 6,25. 8mg/kg。連續給藥7d，每日I次，末次給藥Ih后。首先用20%烏拉坦(I. 2g/kg)腹腔注射麻酔，麻酔后仰位固定，分離ー側頸外靜脈，將生物機能實驗系統與電腦相連，通過電腦連續監視并記錄II導聯ECG，先經舌下靜脈緩慢推注受試藥物(蓮心堿凍干粉針3mg/kg，本發明滴丸組分別給藥2. 4. 8mg/kg)3min后，由頸靜脈恒速推注3. 5%氯化I丐120mg/kg, IOs推完,觀察其心律失常情況。實驗如表I所示
表I不同劑量組藥物抗氯化鈣所致心律失常作用(x土s)
權利要求
1.肉桂油在制備抗心律失常、改善心肌缺血和/或耐缺氧的藥物中的應用。
2.肉桂油在制備治療心律失常的藥物中的應用。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述的治療心律失常的藥物為使冠狀動脈和腦動脈灌注壓提高的藥物。
4.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述的治療心律失常的藥物還能夠改善心肌缺血。
5.如權利要求2或4所述的應用，其特征在于，所述的治療心律失常的藥物還能夠提高缺氧耐受。
6.一種用于治療心律失常的藥物，其特征在干，以質量份數計，包括肉桂油I份和基質4 15份； 所述的基質為聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧(40)酷中的ー種或幾種。
7.如權利要求6所述的用于治療心律失常的藥物，其特征在于，所述的基質為4 12份的聚こニ醇6000與硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烴氧(40)酯0. 5 I. 5份中的ー種組成； 或者為4 12份的聚こニ醇4000與硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烴氧(40)酯0. 5 I.5份中的ー種組成。
8.如權利要求6所述的用于治療心律失常的藥物，其特征在干，以質量份數計，包括肉桂油I份、聚こニ醇6000 8. 5份和硬脂酸0. 5份。
9.如權利要求6所述的用于治療心律失常的藥物，其特征在干，肉桂油和基質被制成滴丸剤。
10.一種用于治療心律失常的藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)進行以下質量份配比肉桂油I份，基質4 15份； 所述的基質為聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧(40)酷中的ー種或幾種； 2)在70 100°C水浴或者油浴中將基質熔融，然后加入肉桂油，充分攪拌均勻； 3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機的滴制罐中充分攪拌均勻，然后在油浴溫70 100°C、藥液溫度70 100°C、滴制溫度70 100°C的條件下開始滴制； 4)選擇冷卻液為ニ甲基硅油，冷卻溫度為3 12°C，滴丸滴制的速度為12 20粒/min,滴制壓カ0. 01 0. 03Mpa,管ロ溫度20 50°C ; 待滴丸收縮成型后，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，得到用于治療心律失常的藥物。
全文摘要
本發明公開了肉桂油在制備治療心律失常的藥物的應用及所制備的藥物，肉桂油中主要成分肉桂醛能使冠狀動脈和腦動脈灌注壓相應提高，促進心肌側支循環開放，從而改變其血液供應，對心肌有保護作用，從而使肉桂油具有抗心律失常的作用。本發明的肉桂油滴丸具有抗心律失常、改善心肌缺血、耐缺氧的作用，可應用于治療心律失常的藥物的制備。
文檔編號A61K36/54GK102949446SQ201210493100
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月27日 優先權日2012年11月27日
發明者同卓斌, 朱愛華, 王四旺, 張麗軍, 秦永剛, 原燕, 胡少婷, 倪亞會 申請人:陜西中藥研究所