專利名稱：一種注射用維生素c凍干粉針及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種注射用維生素C凍干粉針及其制備方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
維生素C又名抗壞血酸，是一種水溶維生素。主要用于防治壞血病和各種急慢性傳染性疾病及紫癜等輔助治療，大劑量靜脈注射用于克山癥，心源性休克時搶救。本品亦可用于慢性鐵中毒、特發性高鐵血紅蛋白血癥的治療，該藥長期用于臨床，療效確切，且未見明顯不良反應，受到廣大醫生患者的歡迎，市場前景看好。維生素C結構中的烯醇式使其極不穩定，遇空氣易氧化、變色，在偏酸性溶液中穩定，在中性或堿性溶液中易被氧化分解。市售維生素C注射液具有強酸性，產品本身特別容易氧化分解，穩定性差，遇空氣、光、熱都很容易變質。市售注射用維生素C(Na2CO3)無菌粉末在臨床應用時，溶解產生大量的二氧化碳，存在嚴重的用藥安全隱患。目前，凍干粉針劑不僅在制劑工業生產上非常重要，而且在醫學上也得到了廣泛應用。凡是在常溫下不穩定的藥物，均需制成凍干制劑才能推向市場。市場上銷售的注射用維生素C都是無菌分裝，但是無菌分裝過程中存在很多不足之處:1.裝量差異:藥粉因吸潮而粘性增加，導致流動性下降，此外藥粉的物理性質如晶形、粒度、堆密度等因素也影響裝量差異，以致裝量差異不合要求。2.澄明度問題:采用無菌分裝工藝，由于未經配液及濾過等一系列處理，往往使粉末溶解后出現毛毛、小點、以致澄明度不合要求。3.吸潮問題:藥物 在分裝過程中容易吸潮變質。4.易氧化問題:維生素C遇空氣后易氧化分解，在分裝混合過程中維生素C在空氣中暴露的時間比較長，產品的質量存在隱患。維生素C制成凍干粉針后，可以彌補無菌分裝上述不足之處，凍干粉針是當前藥品生產的一個發展方向。維生素C凍干粉針與無菌分裝相比，凍干粉針具有以下優點:1.改善制劑的保存期。凍干粉針劑是在低溫、真空條件下制得，藥液在充二氧化碳后密封，避免藥品氧化分解、變質，可長期保存。2.藥品復溶性好。所得產品質地疏松,加水后迅速溶解并恢復藥液原有的特性。3.產品劑量準確，外觀優良。配制溶液后定量灌注，比粉體直接分裝準確。4.容易實現無菌操作。藥液配制和灌裝容易實現無菌化生產，實行藥液的無菌過濾處理，有效去除細菌及雜物。5.改善生產環境、避免有害粉塵。6.有效降低生產成本。近幾年來凍干粉針技術在國內的推廣已取得可喜的成績，凍干粉針概念和優點達到廣泛的認識，作為注射劑工藝的一個重要發展方向，凍干技術已經引起國內醫藥工業界的高度重視，有著廣闊的應用前 景，其產業化對我國醫藥工業必將產生巨大的經濟效益和社會效益。

發明內容
本發明的目的在于克服現有維生素C注射液、注射用維生素C無菌分裝粉末有效期短，不耐貯存的弊端。本發明的另一目的在于克服傳統注射用維生素C在臨床用藥時產生大量的二氧化碳氣泡，臨床配藥期間環境沒有保障，臨床用藥存在安全隱患。本發明的技術方案是這樣實現的:注射用維生素C凍干粉針的組成至少包括:維生素C、碳酸鈉、賦形劑、抗氧劑、抗氧增效劑和注射用水組成。所述的注射用維生素C凍干粉針中所述賦形劑包括木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、聚維酮、聚乙二醇4000其中的一種或幾種。所述的注射用維生素C凍干粉針中所述抗氧劑包括亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦業硫酸鈉、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽其中的一種或幾種。所述的注射用維生素C凍干粉針中所述抗氧增效劑包括依地酸、依地酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽其中的一種或幾種。所述的注射用維生素C凍干粉針中所述原料按重量份配比:
注射用水 1000 6000份 維生素C 100 1000份 碳酸鈉 10 300份 賦形 劑 100 1000份 抗氧劑 1 20份
抗氧增效劑0.5 10份所述的注射用維生素C凍干粉針的制備方法:1.配制藥液:注射用水充二氧化碳飽和，加入抗氧劑和抗氧增效劑攪拌溶解，再加入維生素C溶解后，加入碳酸鈉充分攪拌溶解，待氣泡冒完后攪拌5 30分鐘，加入甘露醇，攪拌溶解。2.除熱原:加入溶液量0.05
0.2%的藥用活性炭，攪拌吸附10 60分鐘，粗濾脫炭。3.除菌過濾:用0.45 0.22微米微孔濾膜過濾。4.灌裝:分裝于管制抗生素玻璃瓶中，全程充二氧化碳氣。5.冷凍干燥。
6.軋蓋。7.目檢、包裝、入庫。所述的注射用維生素C凍干粉針的冷凍干燥方法:1.預凍:導熱油升溫至20 40°C，制品結晶后，將導熱油設為-30 _5°C，保溫I 2小時，將制品降溫使溫度達-20 -30°C，保溫I 2小時。2.升華:前箱真空降到5 IOPa左右，導熱油I 5小時升至_20 _5°C，保溫約2 8小時后，導熱油2 5小時升溫至O 10°C，保溫3 5小時，導熱油O 5小時升溫至5 20°C，保溫I 5小時，使制品過O 15°C。3.干燥:導熱油2 5小時升溫至10 50°C，保溫至結束。
所述的注射用維生素C凍干粉針按照中國藥典二部附錄藥物穩定性試驗指導原則及國家藥監局下發的《化學藥品和治療用生物制品研究指導原則》進行了相關試驗，試驗結果表明，本發明產品經高溫(40°C、60°C、8(TC )、高濕(RH92.5%, RH75%,25°C )及光照(4000LX)等影響因素試驗后，外觀性狀、pH值、溶液顏色、含量、有關物質、可見異物、不溶性微粒等均符合質量標準要求。本發明產品在加速試驗(4(TC、RH75%)6個月后，外觀性狀、PH值、溶液顏色、含量、有關物質、可見異物、不溶性微粒等均符合質量標準要求。長期試驗在室溫條件下放置24個月后，樣品外觀性狀、pH值、溶液顏色、含量、有關物質、可見異物、不溶性微粒、無菌、細菌內毒素等均符合質量標準要求。安全性動物試驗研究表明，本品靜脈給藥對豚鼠無致過敏作用；對家兔紅細胞無明顯體外溶血和致凝集作用；對家兔耳緣靜脈血管無明顯刺激作用，對血管周圍組織無致病變作用。本發明的技術進步效果表現在:(I)本發明打破了傳統注射用維生素C工藝簡單將維生素C和碳酸鈉混合在一起，生產過程產塵量大,生產成本比較高。(2)本發明在凍干過程中加入賦形劑，凍干結晶成形快，大大節約能源。(3)本發明在制備過程中維生素C和碳酸鈉結合為維生素C鈉，產品質量穩定，有利于維生素C藥效的發揮。(4)本發明在凍干過程中首次將預凍結晶、升華除水、干燥定型的方法運用注射用維生素C生產過程。
具體實施例方式下面結合實施例，說明本發明的具體實施方式
:實施例1· 維生素C250g
甘露醇200g
亞硫酸氫鈉5gEDTA-2NaIg 無水碳酸鈉 62.5g
注射用水加至2000ml
SS1000 瓶生產工藝:I).配制藥液:處方量60%的注射用水充二氧化碳飽和，加入抗氧劑和抗氧增效劑攪拌溶解，再加入維生素C溶解后，加入碳酸鈉充分攪拌溶解，待氣泡冒完后攪拌30分鐘，加入甘露醇，攪拌溶解。2).除熱原:加入藥液量0.15%的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，加預先充入二氧化碳的注射用水至全量，中間品檢驗。3).除菌過濾:檢驗合格后，用0.22微米微孔濾膜過濾，萬級下的局百層流罩下進行。4).灌裝:調整灌裝量2ml，分裝于管制抗生素玻璃瓶中，藥液全程充二氧化碳氣，萬級下的局百層流罩下進行。5).冷凍干燥:預凍:導熱油升溫至40°C，制品結晶后，將導熱油設為_20°C，保溫3小時，將制品降溫使溫度達_20°C，保溫2小時。升華:前箱真空降到15Pa左右，導熱油3小時升至_20°C，保溫約3小時后，導熱油3小時升溫至(TC，保溫2小時，導熱油2小時升溫至15°C，保溫I小時，使制品過0°C。干燥:導熱油3小時升溫至30°C，保溫至結束。壓塞:摻入氮氣至前箱真空為3000Pa左右時,壓塞。6).軋蓋。7).目檢、包裝、入庫。實施例2
權利要求
1.一種注射用維生素C凍干粉針，其特征在于，所述注射用維生素C凍干粉針由維生素C、碳酸鈉、賦形劑、抗氧劑、抗氧增效劑、注射用水組成。
2.如權利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中單位劑量含維生素C250mg。
3.如權利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中單位劑量含維生素C500mg。
4.如權利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中單位劑量含維生素ClOOOmg。
5.如權利要求1或2或3或4所述的注射用維生素C凍干粉針，其中維生素C與碳酸鈉的比值為4: I。
6.如權利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中賦形劑為木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、聚維酮、聚乙二醇4000其中的一種或幾種。
7.如權利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中抗氧劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽其中的一種或幾種。
8.如權利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中抗氧增效劑為依地酸、依地酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽其中的一種或幾種。
9.如權利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述的制備方法為冷凍干燥法，其中包括制備藥液、除熱原、除菌過濾、冷凍干燥、軋蓋、目檢、包裝入庫。
全文摘要
本發明涉及一種注射用維生素C凍干粉針及其制備方法。屬醫藥技術領域。本發明由維生素C、碳酸鈉、賦形劑、抗氧劑、抗氧增效劑和注射用水組成，制備方法包括注射用水充二氧化碳飽和，配制藥液、除熱原、除菌過濾、灌裝、凍干、軋蓋七個步驟。本發明產品具有外觀性狀好、穩定性好、療效確切、操作簡單、成本低的優點，可廣泛應用于常溫下不穩定藥物的制劑領域。
文檔編號A61K9/19GK103239414SQ201210028968
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月9日 優先權日2012年2月9日
發明者劉艷玲, 王英, 胥清泉 申請人:陜西博森生物制藥股份集團有限公司