專利名稱：基于含氨基聚合物的共聚物作為基質粘合劑在制備含活性成分的顆粒和給藥形式中的用途的制作方法
基于含氨基聚合物的共聚物作為基質粘合劑在制備含活性成分的顆粒和給藥形式中的用途
本發明涉及用于制備含活性化合物的顆粒和包含該類顆粒的給藥形式的基于陽離子聚合物的基質粘合劑，所述陽離子聚合物通過自由基乳液聚合包含甲基丙烯酸N, N- 二乙基氨基乙酯的單體混合物而獲得。
制藥工藝中的粘合劑為使粉末顆粒彼此粘附的物質。就形成成型體如顆?；蚱瑒┑娜S結構的粘合劑而言，也使用術語“基質粘合劑”。
DE-B1090381描述了一種用胃中可溶的包衣材料對劑型包衣的方法。這些包含20-80%的至少一種(甲基)丙烯酸氨基酯如丙烯酸和(甲基)丙烯酸與N，N-二甲基氨基乙醇、N, N- 二乙基氨基乙醇、N, N- 二甲基氨基丙醇和N-羥乙基嗎啉的酯的丙烯酸酯共聚物。
DE-B1219175描述了基于含有通過聚合而摻入的N，N-二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺的共聚物的包衣材料。根據該文獻的教導，基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的共聚物被認為是不利的，因為與酰胺基相比，酯基在堿性環境中皂化更早。
DE-A2135073同樣描述了包含聚合物水分散體的劑型用包衣材料，其中所述聚合物包含10-55重量％的含羧基和/或單烷基-或二烷基氨基烷基酯基團的單體。除大量其他單體之外，所提及的合適單體也為甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)。沒有公開基于DEAEMA的實際乳液聚合物。
為了制備具有低殘余單體含量的藥物包衣用粘合劑，DE-B2512238教導了使用通過噴霧干燥用于制備這些劑型用包衣溶液的聚合物分散體而獲得的粉末。關于用于噴霧干燥的分散體，參見 DE1090381、DE1219175 和 DE2135073。
DE-A2838278描述了反芻動物的口服劑型用包衣，其包含以下組分:a)至少一種具有至少一個堿性氨基的成膜聚合物，例如40%甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯的共聚物，但沒有描述其制備方法 。
GB1324087描述了反芻動物的口服劑型用包衣聚合物，其包含通過聚合而摻入的以下組分:a)至少一種(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯，和b)至少一種選自乙烯基芳族化合物及其衍生物、乙烯基酯、(甲基)丙烯酸酯和丙烯腈的烯屬不飽和化合物。作為合適單體a)公開了甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA)和甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(TBAEMA)。認為甲基丙烯酸甲酯尤其不適于作為共聚單體b)，因為其傾向于形成太脆的包衣。作為合適的聚合方法，描述了本體聚合、懸浮聚合、溶液聚合和乳液聚合。實施例中的共聚物通過溶液聚合制備。
DE3426587A1描述了一種通過施加包含溶解的帶有叔銨鹽側基的聚合物的液體成膜包衣材料的膜而對劑型進行包衣的方法。為了生產這些聚合物溶液，尤其可用含水無機或有機酸將基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的共聚物轉化成銨鹽水溶液。
DE3049179A1為DE2512238的附加申請，并且涉及根據后一文獻的教導通過噴霧干燥呈額外包含增塑劑的含水懸浮液形式而獲得的粉末在通過熱膠凝化生產包衣中的用途。
EP0058765A2描述了劑型用包衣材料，其可溶于或可溶脹于胃液中且包含作為粘合劑的基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的乳液聚合物，其中在直鏈中具有至少三個碳原子的支化亞烷基或亞芳烷基位于氨基和(甲基)丙烯酸酯基團之間。
W02005/055986和W02005/056619描述了具有pH依賴性的溶脹/溶解行為的聚合物及其在劑型中的用途。
W000/05307涉及制備包含(甲基)丙烯酸酯共聚物的劑型用包衣材料和粘合劑，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物包含帶有叔氨基的單體殘基，據說可以簡單干燥或可以進一步水加工。為此，該文獻教導了一種以下方法:其中將(a)(甲基)丙烯酸的C1-C4酯和具有叔銨基的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物、(b)增塑劑和(C)HLB值至少為14的乳化劑一起混合并通過熔融、澆注、鋪展或噴霧而由其制備包衣材料或粘合劑，其中共聚物(a)以平均粒度為1-40 μ m的粉末形式施用。所獲得的加工性能歸因于提供了呈具有極小粒度的粉末形式的共聚物(a)。
W002/067906涉及與W000/05307中所描述的那些相比有改進的水蒸氣滲透性的包衣和粘合劑。所述包衣和粘合劑用包含(a)呈粉末形式且平均粒度為1_40μπι的(甲基)丙烯酸C1-C4酯和具有叔銨官能團的其他(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物、(b)HLB值至少為14的乳化劑和(C)C12-C18單羧酸或C12-C18羥基化合物的混合物制備。
W02004/019918描述了包衣和粘合劑，就其組成而言與W000/05307和W002/067906中所描述的那些相對應。
根據”6，696，08582，將甲基丙烯酸共聚物類型(:用作崩解劑。甲基丙烯酸共聚物類型C為在口腔中存在時在酸性pH范圍內不溶但在約7的pH下呈水溶性的腸內聚合物。除了低斷裂強度(〈20N)外，片劑還具有高脆性(>7%)并且以15重量％包含高比例的粗粒狀崩解劑。因此，它們具有低機械強度并且由于高比例的粗粒狀崩解劑而具有不好的沙?？诟?。
由W02007/071581所公知，基于糖醇、崩解劑和不溶性聚合物的基質組分通常用于藥物應用。
由W02009/016258所公知，基于如根據本發明使用的甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯的陽離子聚合物的聚合物水分散體的制備及其在藥物包衣中的用途。也概括地描述聚合物適用于包衣劑和粘合劑，但具體描述的唯一用途為作為包衣劑中成膜劑。沒有提及作為制備顆粒用基質粘合劑的任何用途。
本發明目的為找到產生強成粒作用、顆粒中細級份減少和磨耗敏感性低的顆粒的改進基質粘合劑。通過壓片由這些顆粒得到的給藥形式甚至應在低的壓縮壓力下具有高強度和快速崩解。
因此，找到共聚物作為基質粘合劑在制備含活性化合物的顆粒中的用途，所述共聚物包含通過自由基聚合如下組分獲得的聚合物作為組分A:
a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，
b)至少一種可自由基聚合的選自α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物。
含活性化合物 的顆粒更特別地為藥物顆粒。
基質粘合劑在下文也稱為“粘合劑”，可任選進一步包含:
ii) —種或多種抗氧化劑作為組分B，
iii) 一種或多種增塑劑作為組分C，和
iv)生理上可接受的酸作為組分D。
基質粘合劑優選作為濕粘合劑使用。特別優選濕粘合劑制劑以聚合物水分散體形式使用。
粘合劑制劑相對于制劑總重量可包含:
i) 1-45 重量 ％ 組分 A,
ii) 0-10 重量 ％ 組分 B，
iii) 0-15 重量 ％ 組分 C，
iv) 0-35 重量 ％ 組分 D。
優選的粘合劑制劑相對于制劑總重量包含:
i) 2-40 重量 ％ 組分 A，
ii) 0-10 重量 ％ 組分 B，
iii) 0-12.5 重量 ％ 組分 C，
iv) 0-30 重量 ％ 組分 D。
尤其優選的粘合劑制劑相對于制劑總重量包含:
i) 5-30 重量 ％ 組分 A，
ii) 0-5 重量 ％ 組分 B，
iii) 0-8 重量 ％ 組分 C，
iv) 0.1-20 重量 ％ 組分 D。
此外，特別優選的粘合劑制劑相對于制劑總重量包含:
i) 5-30 重量 ％ 組分 A，
ii) 0-5 重量 ％ 組分 B，
iii) 0.1-8 重量 ％ 組分 C，
iv) 0-20 重量 ％ 組分 D。
組分A
單體 a)
根據本發明，將甲基 丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯用作單體a)。
為了制備本發明的聚合物水分散體Pd)，使用相對于聚合用單體總重量優選為25-65重量％，特別優選30-60重量％，特別是38-48重量％，尤其是43-47重量％的組分a)。
單體 b)
組分b)選自α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯。
合適的化合物b)為(甲基)丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸正庚酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸1，1，3，3-四甲基丁酯和(甲基)丙烯酸乙基己酯。
特別優選使用甲基丙烯酸甲酯或包含甲基丙烯酸甲酯的單體混合物作為組分b)。
為了制備本發明聚合物水分散體，使用基于聚合用單體總重量優選為35-75重量％，特別優選40-70重量％，特別是52-62重量％，尤其是53-57重量％的組分b)。
用于制備聚合物分散體的單體混合物M)可額外包含至少一種其他單體c)。其他單體c)優選選自α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C9-C3tl鏈烷醇和C2-C3tl鏈烷二醇的酯、α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與帶有伯氨基或仲氨基的C2-C3tl氨基醇的酰胺、α，β -烯屬不飽和單羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N- 二烷基衍生物、N-乙烯基內酰胺、開鏈N-乙烯基酰胺化合物、乙烯基醇和烯丙基醇與C1-C3tl單羧酸的酯、乙烯基醚、乙烯基芳族化合物、乙烯基鹵、偏二鹵乙烯、C2-C8單烯烴、不飽和腈、具有至少兩個共軛雙鍵的非芳族烴及其混合物。
合適的其他單體c)為α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C9-C3tl鏈烷醇的酯，例如(甲基)丙烯酸正壬酯、(甲基)丙烯酸正癸酯、(甲基)丙烯酸正十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸肉豆蘧基酯、(甲基)丙烯酸十五烷基酯、(甲基)丙烯酸棕櫚酯、(甲基)丙烯酸十七烷基酯、(甲基)丙烯酸十九烷基酯、(甲基)丙烯酸二十烷基酯、(甲基)丙烯酸山崳基酯、(甲基)丙烯酸二十四烷基酯、(甲基)丙烯酸二十六烷基酯、(甲基)丙烯酸三十烷基酯、(甲基)丙烯酸十六碳烯基酯、(甲基)丙烯酸油基酯、(甲基)丙烯酸亞油基酯、(甲基)丙烯酸亞麻基酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯及其混合物。
合適的其他單體c)還為α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C2-C3tl鏈烷二醇的酯，例如丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯、乙基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥丙酯、甲基丙烯酸2-羥丙酯、丙烯酸3-羥丙酯、甲基丙烯酸3-羥丙酯、丙烯酸3-羥丁酯、甲基丙烯酸3-羥丁酯、丙烯酸4-羥丁酯 、甲基丙烯酸4-羥丁酯、丙烯酸6-羥己酯、甲基丙烯酸6-羥己酯、丙烯酸3-羥基-2-乙基己酯、甲基丙烯酸3-羥基-2-乙基己酯等。
合適的其他單體c)還為α，烯屬不飽和單羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N-二烷基衍生物，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-正丁基(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基(甲基)丙烯酰胺、N-正辛基(甲基)丙烯酰胺、N- (1，I, 3，3-四甲基丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-乙基己基(甲基)丙烯酰胺、N-正壬基(甲基)丙烯酰胺、N-正癸基(甲基)丙烯酰胺、N-正十一烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十三烷基(甲基)丙烯酰胺、N-肉豆蘧基(甲基)丙烯酰胺、N-十五烷基(甲基)丙烯酰胺、N-棕櫚基(甲基)丙烯酰胺、N-十七烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十九烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-山崳基(甲基)丙烯酰胺、N- 二十四烷基(甲基)丙烯酰胺、N- 二十六烷基(甲基)丙烯酰胺、N-三十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十六碳烯基(甲基)丙烯酰胺、N-油基(甲基)丙烯酰胺、N-亞油基(甲基)丙烯酰胺、N-亞麻基(甲基)丙烯酰胺、N-硬脂基(甲基)丙烯酰胺、N-月桂基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、嗎啉基(甲基)丙烯酰胺。
合適的其他單體c)還為N-乙烯基內酰胺及其衍生物，其可具有例如一個或多個C1-C6燒基取代基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。這些例如包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己內酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己內酰胺等。優選使用N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己內酰胺。
適合作為單體c)的開鏈N-乙烯基酰胺化合物例如為N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基-N-甲基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙酰胺和N-乙烯基丁酰胺。
合適的其他單體c)還為乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯及其混合物。
合適的其他單體c)還為乙烯、丙烯、異丁烯、丁二烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯腈、氯乙烯、偏二氯乙烯、氟乙烯、偏二氟乙烯及其混合物。
上述其他單體c)可單獨或以任何混合物形式使用。
為了制備本發明聚合物水分散體，使用相對于聚合用單體總重量優選為0-80重量％的組分c)。具體實施方案涉及不包含通過聚合而摻入的任何其他單體c)的聚合物分散體Pd)。如果存在，組分c)以相對于聚合用單體總重量優選為0.1-70重量％，特別優選1-60重量％，尤其是5-50重量％的量使用。
優選不使用單體c)。
單體 d)
用于制備聚合物分散體的單體混合物M)除化合物a)之外，還包含至少一種通過聚合而摻入的與其不同且具有可自由基聚合α，β_烯屬不飽和雙鍵和具有每分子至少一個潛陽離子和/或陽離子基團的其他化合物d)。
組分d)的潛陽離子或陽離子基團優選為含氮基團如伯氨基、仲氨基和叔氨基以及季銨基。含氮基團優選為叔氨基或季銨基。帶電荷的陽離子基團可通過質子化(例如用一元或多元羧酸如乳酸或酒石酸，或無機酸如磷酸、硫酸和鹽酸)或通過季銨化(例如用烷基化試劑如C1-C4烷基鹵或硫酸C1-C4烷基酯)由胺氮產生。這類烷基化試劑的實例是乙基氯、乙基溴、甲基氯、甲基溴、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
合適的化合物d)例如為不同于DEAEMA的α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與氨基醇的酯。優選的氨基醇SC2-C12氨基醇，其在胺氮上被C1-C8單-或二烷基化。這些酯的合適酸組分例如為丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來酸、衣康酸、巴豆酸、馬來酸酐、馬來酸單丁酯及其混合物。優選使用丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物作為這些酯的酸組分。
合適的其他化合物d)為(甲基)丙烯酸N，N- 二甲基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二乙基氨基丙酯和(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基環己酯。
合適的單體d)還為上述α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與具有至少一個伯氨基或仲氨基的二胺的酰胺。優選具有一個叔氨基和一個伯氨基或仲氨基的二胺。
這些包括N-[2-( 二甲基氨基)乙基]丙烯酰胺、Ν-[2_( 二甲基氨基)乙基]甲基丙烯酰胺、Ν-[3-( 二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、Ν-[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、Ν-[4-( 二甲基氨基)丁基]丙烯酰胺、Ν-[4-( 二甲基氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、Ν-[2_( 二乙基氨基)乙基]丙烯酰胺、Ν-[4_( 二甲基氨基)環己基]丙烯酰胺、Ν-[4_( 二甲基氨基)環己基]甲基丙烯酰胺等。
合適的單體d)還為N，N- 二烯丙基胺和N，N- 二烯丙基-N-烷基胺及其酸加成鹽和季銨化產物。此處，烷基優選為C1-C24烷基。優選N，N- 二烯丙基-N-甲基胺和N，N- 二烯丙基-N，N- 二甲基銨化合物如氯化物和溴化物。
合適的單體d)還為乙烯基-和烯丙基取代的氮雜環化合物如N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-2-甲基咪唑，乙烯基-和烯丙基取代的雜芳族化合物如2-和4-乙烯基吡啶、2-和4-烯丙基吡啶及其鹽。
為了制備本發明聚合物水分散體Pd)，使用單體d)，如果存在的話，優選其用量應使得單體a)和單體d)的總量相對于聚合用單體總重量為25-65重量％，特別優選30-60重量％。
為了制備本發明聚合物水分散體Pd),使用相對于聚合用單體總重量優選為0-50重量％的組分d)。
如上所述，已驚訝地發現基于DEAEMA(組分a))的本發明和根據本發明使用的聚合物分散體Pd)具有特別好的性能特性。該性能特性通常可不使用具有潛陽離子/陽離子基團的其他單體而獲得。因此，具體實施方案涉及不包含通過聚合而摻入的任何其他單體d)的聚合物分散體Pd)。
如果存在，組分d)優選以相對于聚合用單體總重量為0.1-40重量％，特別優選1-30重量％，尤其是2-25重量％的量使用。
在本發明方法的特別優選的實施方案中，使用包含以下組分的單體混合物M):
-相對于聚合用單體總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a),和
-相對于聚合用單體總重量為53-57重量％的至少一種化合物b)，尤其是甲基丙烯酸甲酯。
關于通過自由基乳液聚合制備聚合物，在此明確參考W02009/016258的公開內容，其中詳細描述了制備和優選實施方案和實際制備方法。
包含于本發明分散體中的聚合物具有通過凝膠滲透色譜法測定的優選為30000-500000g/mol，特別優選 60000-140000g/mol，尤其是 80000-120000g/mol 的平均分子量MwO
包含于本發明分散體Pd)中的聚合物優選具有40-60的K值(根據Fikentscher以1%的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液測定)。
玻璃化轉變溫度Tg(通過DSC測定)優選為40-70° C，特別優選52-62° C。
包含于根據本發明使用的分散體中的聚合物基本為無規共聚物。
包含于所述聚合物分散體中的聚合物顆粒的平均粒徑(借助分析超離心機測定)優選為70-200nm，特別優選80_150nm，尤其是90_120nm。粒度分布優選基本為單峰的。
根據本發明使用的分散體的LT值優選為至少70%，特別優選至少80%，其以0.01%的水分散體測定(2.5cm比色杯，白光)。透光值的測量例如描述于Dieter Distler,聚合物水分散體，WiIey-VCH(1999)，第40頁中。
根據本發明使用的分散體在制備之后的固含量優選為10-50重量％，特別優選20-40重量％。在通過超濾純化分散體的情況下，本發明分散體在超濾之前和之后優選具有處于上述范圍內的固含量。當然同樣可以通過超濾使稀聚合物分散體濃縮。
根據本發明用作顆粒用基質粘合劑的分散體例如甚至在30重量％固含量下，也具有極低粘度，優選小于5 0mPas，特別優選小于25mPas，尤其小于IOmPas (使用布魯克菲爾德粘度計在20° C和IOOiT1下測定的值)。該低粘度對許多應用尤其重要。
包含于根據本發明使用的分散體中的聚合物的電荷取決于分散體的pH值。等電點優選為約7.5-8.5的pH值范圍。制成的分散體具有優選為8-10，特別優選8.5-9.5 (在30重量％固含量下)的pH值。有利的是所選制成的分散體的pH值高于其等電點(堿性更強)，除非希望分散體中所包含的聚合物顆粒溶解或溶脹。因此，本發明分散體優選為堿性分散體。本發明聚合物分散體特征在于其具有pH依賴的溶解性。其中分散體在酸化時溶解的PH值范圍可通過例如通過聚合而摻入的甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯(單體a)的量及任選使用具有潛陽離子/陽離子基團的其他單體(單體d)調節。包含于本發明聚合物分散體Pd)中的聚合物優選在最大6.8，特別優選最大6.0的pH值下溶解。根據一個優選實施方案，使用包含聚合物的聚合物分散體，所述聚合物包含如下單體作為通過聚合而摻入的僅有單體:-相對于聚合用單體總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯
a),和-相對于聚合用單體總重量為53-57重量％的至少一種化合物b)，其中a)和b)總和加起來為100重量％。組分B
除了聚合物外，根據本發明的包衣材料還可包含一種或多種抗氧化劑或抗氧化劑的組合(由，f表示)β基本上，主要以下試劑、所列組合或其他組合適合作為抗氧化劑用于改進釋放穩定性:N-乙酰半胱氨酸、尿囊素、精氨酸、精氨酸/丁基羥基甲苯、精氨酸/N-乙酰半胱氨酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、天冬氨酸、生物素、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲苯/碳酸鈣、丁基羥基甲苯/Na-EDTA、丁基羥基甲苯/N-乙酰半胱氨酸、二 [單乙基(3，5- 二叔丁基-4-羥基芐基)膦酸鈣]、兒茶酚、檸檬酸、半胱胺、巰基乙醇酸乙基己酯、掊酸、次磷酸、咖啡酸、碘化鉀、肌酸、肌酸酐、氯化銅(I)、氯化銅(II)、賴氨酸、MEHQ,蛋氨酸、Na-EDTA、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、丙酸鈉、去甲二氫愈創木酸、乳清酸、青霉胺、磷酸、掊酸丙酯、白藜蘆醇、核黃素、亞精胺、巰基乙酸、生育酚、生育酚乙酸酯、氨丁三醇、酪氨酸、酒石酸?；旧?，主要以下試劑、所列組合或其他組合適用于改進抗泛黃性:油酸、西甲硅油、丁基羥基甲苯、亞硫酸氫鈉、生育酚、檸檬酸二氫鈉、次氯酸鈉、次磷酸鈉、磷酸氫二鈉、生育酚、生育酚乙酸酯、精氨酸、丁基羥基甲苯/Na-EDTA、乙酰半胱氨酸(N-乙酰半胱氨酸)、丁基羥基甲苯、尿囊素、丁基羥基茴香醚、碳酸鈉、半胱胺、N-乙酰半胱氨酸。優選的抗氧化劑為酚類化合物。優選的酚類化合物例如為丁基羥基甲苯或丁基羥基茴香醚，因為它們完全防止溶解延遲和泛黃。其他合適的產品為兒茶酚、掊酸或其酯、生育酚、咖啡酸、氫醌一甲基醚(MEHQ)、去甲二氫愈創木酸、白藜蘆醇。其他優選的抗氧化劑為硫輕化合物(thiolic compound),例如N-乙酰半胱氨酸、半胱胺、巰基乙酸。
還優選堿性氨基酸如精氨酸和賴氨酸。優選的抗氧化劑還為堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽，尤其是鈉鹽，優選碳酸鈉。還優選與EDTA，尤其是Na-EDTA或與檸檬酸的組合。尤其優選N-乙酰半胱氨酸、精氨酸、賴氨酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲苯/NaEDTA以及碳酸鈉或其組合。全部所述化合物或化合物類別也可以組合使用。抗氧化劑用量相對于濕粘合劑制劑中固體物質總量可為0.01-30重量％，優選
0.1-20重量％，尤其優 選0.5-12重量％。組分C此外，作為組分C，本發明濕粘合劑可包含增塑劑，優選親脂增塑劑。尤其合適的增塑劑為檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；□?、三醋精、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴?、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯。增塑劑用量相對于濕粘合劑制劑固含量的總量可以為1-30重量％，優選2-25重量％，更優選5-20重量％。組分D根據本發明用于藥物給藥形式的濕粘合劑可進一步包含至少一種生理上可接受的酸作為組分D。該酸部分地導致與堿性聚合物的完全成鹽。在完全成鹽的情況下，形成聚合物溶液。生理上可接受的酸為已知可用于藥物、食品技術領域和相關領域的那些，尤其是在相關藥典(例如Ph.Eur.，USP，JP)，食品認證列表和書籍Fiedler，H.P.，Lexikonder Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 第 4 版，Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996,和 P.H.Stahl 和 C.G.Stahl, Handbook ofPharmaceutical Salts, Helvetica Chimica Acta, 2002 中列出的那些。合適酸的實例如下:鹽酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、己二酸、乙醇酸、丙酸、水楊酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸。酸用量相對于濕粘合劑制劑固含量的總重量可以為1-50重量％，優選2-35重量％，更特別為5-25重量％。根據所用酸的分子量，用量在每種情況下取決于包括對于組分A)所達到的中和度在內的因素。當使用組分D)時，則要達到的部分中和度至少為10mol%組分A)的堿性基團，優選大于50mol%，更優選90-100mol%。在本發明的一個實施方案中，所用濕粘合劑制劑為僅包含組分A的水分散體(方法I)。根據另一實施方案，所用濕粘合劑制劑為除了組分A)外進一步包含組分B)的水分散體(方法II)。根據另一優選實施方案，濕粘合劑制劑包含組分A)和C)的組合(方法III)。根據另一優選實施方案，水分散體包含組分A)和D)的組合，其中水分散體取決于中和度而轉變為水溶液(方法IV)。另一實施方案涉及組分A)、C)和D)的組合(方法V)。
另一實施方案涉及組分A)、B)和C)的組合(方法VI)。另一實施方案涉及組分A)、B)和D)的組合(方法VII)。此外，本發明還涉及其中濕粘合劑包含A)、B)、C)和D)的組合的實施方案(方法VIII)。下表中數值涉及重量百分數。
權利要求
1.通過自由基聚合如下組分獲得的具有堿性氨基的共聚物(組分A)作為基質粘合劑在制備含活性化合物的顆粒中的用途: a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和 b)至少一種可自由基聚合的選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物。
2.根據權利要求1的用途，其中使用如下組分的共聚物作為組分Α): a)相對于聚合用單體總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和 b)相對于聚合用單體總重量為53-57重量％的甲基丙烯酸甲酯。
3.根據權利要求1或2的用途，其中基質粘合劑以濕粘合劑制劑的形式使用。
4.根據權利要求2或3的用途，其中基質粘合劑以含水或含水-有機分散體或溶液的形式使用。
5.根據權利要求1-4中任一項的用途，其中基質粘合劑以與一種或多種來自如下組的組分組合而使用: ii)一種或多種抗氧化劑作為組分B， iii)一種或多種增塑劑作為組分C，和 iv)生理上可接受的酸作為組分D。
6.根據權利要求1-5中任一項的用途，其中選自如下組的化合物用作組分B):N-乙酰半胱氨酸、精氨酸、賴氨酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲苯/Na EDTA以及碳酸鈉或其組合。
7.根據權利要求1-6中任一項的用途，其中來自如下組的化合物用作組分C):檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、三醋精、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯或其組合。
8.根據權利要求1-7中任一項的用途，其中選自如下組的化合物用作組分D):鹽酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、己二酸、乙醇酸、丙酸、水楊酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸或其組合。
9.根據權利要求1-8中任一項的用途，其中使用其堿性氨基以部分或完全中和形式存在的組分A)。
10.一種濕法造粒用粘合劑制劑，其包含作為含活性化合物的顆粒用基質粘合劑的共聚物作為組分A)，所述共聚物帶有堿性氨基且通過自由基聚合a)甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯，和b)至少一種可自由基聚合的選自α，烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物而獲得。
11.根據權利要求10的粘合劑，其包含通過自由基聚合a)相對于聚合用單體總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯a)，和b)相對于聚合用單體總重量為53-57重量％的甲基丙烯酸甲酯獲得的聚合物作為組分A)。
12.根據權利要求10或11的粘合劑，其呈含水或有機-含水分散體或溶液形式。
13.根據權利要求10-12中任一項的粘合劑制劑，其相對于制劑總重量包含: i)1-45重量%組分A, ii)0-10重量％—種或多種抗氧化劑作為組分B， iii)0-15重量％—種或多種增塑劑作為組分C，iv)0-35重量％ —種或多種生理上可接受的酸作為組分D。
14.根據權利要求10-13中任一項的粘合劑制劑，其相對于分散體總重量包含: i)5-30重量%組分A， ii)0-5重量％組分B， iii)0-8重量％組分C， iv)0.1-20重量％組分D。
15.根據權利要求10-14中任一項的粘合劑制劑，其相對于分散體總重量包含: i)5-30重量%組分A， ii)0-5重量％組分B， iii)0.1-8重量％組分C， iV) 0-20重量％組分D。
16.根據權利要求10-15中任一項的粘合劑制劑，其中組分A)的堿性氨基以部分或完全中和形式存在。
17.一種含活性化合 物的給藥形式，根據權利要求1-9中任一項的用途獲得。
全文摘要
基于含氨基聚合物的共聚物作為基質粘合劑在制備含活性成分的顆粒和給藥形式中的用途，通過自由基聚合如下組分獲得的具有堿性氨基的共聚物(組分A)作為基質粘合劑在制備含活性成分的顆粒中的用途a)甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，和b)至少一種可自由基聚合的選自α,β-烯屬不飽和單-和二羧酸與Ci-Ce鏈烷醇的酯的化合物。
文檔編號A61K47/32GK103189052SQ201180053065
公開日2013年7月3日 申請日期2011年8月30日 優先權日2010年9月7日
發明者K·科爾特, M·安格爾 申請人:巴斯夫歐洲公司