專利名稱：香草素受體亞型1(vr1)的拮抗劑及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)的螺色滿(spirochromane)化合物,該化合物可用于治療因香草素(vanilloid)受體類型I(VRl)活性引起或惡化的病癥。本發明也包括含有式(I)化合物的藥物組合物，以及應用所述化合物和所述藥物組合物治療幾種類型的疼痛、膀胱過度活動癥和尿失禁的方法。
背景技術：
傷害性感受器是初級感覺傳入((和八6纖維)神經元，它們由包括化學、機械、熱和質子(pH <6=形式在內的多種有害刺激所激活。親脂性香草素-辣椒素(capsaicin)，通過作為VRl所克隆的特異性細胞表面辣椒素受體，激活初級感覺纖維。辣椒素皮內給藥的特征在于初始燒灼感或熱感覺后較長時間的鎮痛。據認為，活化VRl受體的鎮痛元素是通過初級感覺傳入末端由辣椒素誘發脫敏作用而介導的。因此，辣椒素的長效抗傷害性效應業已促使臨床上應用辣椒素類似物作為鎮痛藥。此外，一種辣椒素受體拮抗劑-辣椒平(capsazepine)可以減輕動物模型中炎癥誘發性痛覺過敏。VRl受體也位于神經支配的膀胱感覺傳入神經(afferents)上。業已表明辣椒素或樹膠脂毒素(resiniferatoxin)在注入膀胱后可緩解失禁癥狀。VRl受體一直被稱為有害刺激的“多覺型探測器”，因為它可以被數種方式激活。受體通道由辣椒素和其它香草素所激活，因此歸類為配體門控離子通道。辣椒素引起的VRl活化可被競爭性VRl受體拮抗劑辣椒平所阻斷。該通道也可被質子激活。在微酸性條件(PH6-7)下，辣椒素對該受體的親和力增加，而pH <6時，該通道出現直接活化。另外，當膜溫度達到43°C時，通道開放。因此，在無配體時，熱可直接門控該通道。辣椒素類似物-辣椒平是辣椒素的一種競爭性拮抗劑，可阻斷該通道對辣椒素、酸或熱應答所致的活化。該通道是非特異性陽離子導體。胞外鈉和鈣都通過通道孔進入，引起細胞膜去極化。這種去極化增加神經元興奮性，導致動作電位發放和有害神經脈沖傳送至脊髓。另外，周圍神經末端的去極化可導致例如但不限于物質P和CGRP的炎性肽釋放，從而導致組織增強的外周致敏。最近，兩個研究小組已報道了缺乏VRl受體的“敲除”小鼠的生育。對這些動物的感覺神經元(背根神經節)的電生理研究，揭示出對有害刺激(包括辣椒素、熱和pH降低)引發的應答明顯沒有反應。與野生型小鼠相比，這些動物未顯示出任何行為損傷的明顯跡象，在對急性非有害熱刺激和機械刺激的應答也沒有表現出有差異。VRl (-/-)小鼠也未顯示出對神經損傷誘發性機械或熱傷害感受的敏感性降低。然而，VRl敲除小鼠對皮內辣椒素、暴露于強熱(50-55°C)的有害作用不敏感，且在皮內給予角叉菜膠后不能產生熱痛覺過敏。本發明的化合物是新的VRl拮抗劑，具有治療因香草素受體類型I (VRl)活性引起或惡化的病癥的實用性，所述病癥例如為疼痛、神經性疼痛、異常性疼痛、與炎癥或炎癥性疾病相關的疼痛、炎癥性痛覺過敏、膀胱過度活動癥和尿失禁。發明詳述術語的定義本說明書和所附權利要求書中所使用的以下術語，具有以下含義
本文所用的術語“鏈烯基”意指含有2-10個碳原子且含有至少一個通過除去兩個氫而形成的碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙稀基、2_甲基-2-丙稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、5_己稀基、2_庚稀基、2_甲基-I-庚稀基和3_癸稀基。本文所用的術語“烷基”意指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基丁基、3-甲基己基、3，3_ 二甲基丁基、2，2_ 二甲基戊基、2，3- 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本文所用術語“炔基”是指含有2-10個碳原子且含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、I-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和I- 丁炔基。本文所用術語“烷氧基”意指通過氧原子附加到母體分子部分的本文所定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戍氧基和己氧基。本文所用術語“芳基”意指苯基、二環芳基或三環芳基。二環芳基或三環芳基為烴稠合的環系統，其包含零個雜原子且其中一個或多個稠合環為苯基。二環芳基為與本文所定義的單環環烷基、本文所定義的單環環烯基或另一苯基稠合的苯基。三環芳基為與本文所定義的單環環烷基、本文所定義的單環環烯基或另一苯基稠合的二環芳基。本發明的苯基、二環芳基或三環芳基分別通過苯基、二環芳基或三環芳基中的任何可取代的原子附加到母體分子部分。本發明的苯基、二環芳基或三環芳基可以未被取代或被取代。芳基的代表性實例包括但不限于蒽基、芴基、2，3- 二氫-IH-茚-I-基、2，3- 二氫-IH-茚-4-基、茚-I-基、茚-4-基、萘基、苯基和5，6，7，8-四氫-萘-I-基、1，2，3，4-四氫-萘_2_基、和四氫化萘基。本文所用術語“環烷基”或“環烷”意指單環的環烷基或雙環的環烷基。單環的環烷基為含有3-8個碳原子和零個雜原子的的飽和烴環系統。單環的環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。雙環的環烷基為稠合的環系統，其中單環的環烷基環與另一個本文所定義的單環的環烷基稠合。本發明的單環的環烷基或雙環的環烷基可以未被取代或被取代，且分別通過單環的環烷基或雙環的環烷基中的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。本文所用術語“環烯基”或“環烯”意指單環的環烯基或雙環的環烯基。單環的環烯基為具有4、5、6、7或8個碳原子和零個雜原子的非芳族、部分不飽和的烴環系統。4-元環系統具有一個雙鍵，5-或6-元環系統具有I或2個雙鍵，7-或8-元環系統具有1、2或3個雙鍵。單環的環烯基的代表性實例包括但不限于環丁烯基、環戊烯基和環己烯基。雙環環烯基為稠合的烴環系統，其中單環的環烯基環與本文定義的單環環烷基或者另一個本文所定義的單環的環烯基稠合。雙環環烯基的代表性實例包括但不限于甘菊環基、4，5，6，
7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1，6_ 二氫-并環戊二烯。本發明的單環的環烯基或雙環的環烯基可以未被取代或被取代，且分別通過單環的環烯基或雙環的環烯基中的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。本文所用術語“鹵代”或“鹵素”意指-Cl、-Br、_I或-F。本文所用術語“鹵代烷氧基”指本文定義的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子被鹵素代替。鹵代烷氧基的代表性實例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戍氧基和五氟乙氧基。
本文所用術語“鹵代烷基”指本文定義的烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子被鹵素代替。鹵代烷基的代表性實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、和2-氯-3-氟戍基。本文所用術語“雜環”或“雜環基”指單環雜環或雙環雜環。單環雜環為非芳族、飽和或部分不飽和的烴環系統，包含至少I個選自氧、氮和硫的雜原子。單環環系統示例性為包含3個碳原子和I個選自氧、氮和硫的雜原子的4-元環；或者包含1、2、3或4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子和其余原子為碳原子的5-、6-、7_或8-元環。5-元環具有0或I個雙鍵。6-元環具有0、1或2個雙鍵。7-或8-元環具有0、1、2或3個雙鍵。本發明的單環雜環可以未被取代或被取代。未取代的和取代的單環環系統的代表性實例包括但不限于氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烯基(azepinyl)、二氮雜環庚烯基(diazepinyl)、二氧戊環基、二氧己環基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異唑啉基、異〃惡唑烷基、嗎啉基、惡二唑啉基、〃惡二唑烷基、〃惡唑啉基、2-氧代-p惡唑啉基、〃惡唑燒基、哌嗪基、哌唳基(piperidinyl)(哌唳基(piperidyl))、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、I，I- 二氧化硫代嗎啉基(dioxidothiomorphoinyl)(硫代嗎啉砜)、噻喃基、I，4-氮雜環庚燒基和三噻燒基。雙環雜環為與苯基、本文所定義的單環環烯基、本文所定義的單環環烷基、或另一個單環雜環基稠合的單環雜環。本發明的雙環雜環可以未被取代或被取代。雙環雜環代表性實例包括但不限于苯并二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并卩比喃基、苯并噻喃基、2, 3_ 二氫口引哚基、中氮茚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、3-氮雜雙環[3. 2. 0]庚基、3，6-二氮雜雙環[3. 2.0]庚基、八氫環戊并(cyclopenta) [c]吡咯基、六氫_1H_呋喃并[3，4_c]吡咯基、八氫吡咯并[3，4-c]吡咯基。本發明單環雜環或雙環雜環分別通過單環雜環或雙環雜環中的任何可取代的碳或氮原子連接到母體分子部分。氮雜原子可以被或者可以不被季銨化，氮或硫雜原子可以被或者可以不被氧化，另外，含氮雜環可以被或者可以不被N-保護。本文所用術語“雜芳基”意指單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基為芳族5-或6-元環，其中至少一個原子選自N、0和S，其余原子是碳。5元環具有兩個雙鍵，6元環具有3個雙鍵。雙環雜芳基為與苯基、本文所定義的單環環烷基、本文所定義的單環環烯基、本文定義的單環雜環基、或另一個單環雜芳環稠合的單環雜芳基。單環雜芳基或雙環雜芳基代表性實例包括但不限于苯并噻吩基、苯并、唑基、苯并咪唑基、苯并夂惡二唑基、6，7-二氫-1，3-苯并噻唑基、呋喃基(furanyl)(呋喃基(furyl))、咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噴唑基、噴哚基、異吲哚基、異〃惡唑基、異喹啉基、異噻唑基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、〃惡二唑基、〃惡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-四氫-1，
8-二氮雜萘-2-基和5，6，7，8-四氫喹啉-5-基。本發明的單環或雙環雜芳基可以被取代或者不被取代，分別通過單環或雙環雜芳基中的任何可取代的碳或氮原子與母體分子部分連接。另外，氮雜原子可以被或者可以不被季銨化，基團內的氮和硫原子可以被或者可以不被氧化。而且，含氮環可以被或者可以不被N-保護。本文所用術語“雜原子”是指氮、氧或硫原子。本文所用術語“羥基烷基”是指本文定義的烷基，其中I或2個氫原子被-OH取代。 羥基烷基的代表性實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3- 二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。本文所用術語“氧代”是指基團=O。本發明化合物的制備本發明化合物可通過多種合成方法制得。代表性方法顯示于方案1、2和3中，但不僅限這些。方案I
權利要求
1.式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽、或它們的組合，其中
2.權利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 N ;A2 為 CR4 ；A3 為 CR5 ； A4為CR6 ;和 R4> R5和R6如權利要求I所定義。
3.權利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 N ;A3 為 CR5 ； A4為CR6 ;和 R3> R5和R6如權利要求I所定義。
4.權利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 CR4 ；A3 為 N ; A4為CR6 ;和 R3> R4和R6如權利要求I所定義。
5.權利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 CR4 ；A3 為 CR5 ； A4為N ;和 R3> R4和R5如權利要求I所定義。
6.權利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 N ;A2 為 N ;A3 為 CR5 ；A4為CR6 ;和R5和R6如權利要求I所定義。
7.權利要求I的化合物，其中Y為-O-;A1 為 N ;A2 為 CR4 ；A3 為 N ;A4為CR6 ;和R4和R6如權利要求I所定義。
8.權利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 N ;A2 為 CR4 ；A3 為 CR5 ；A4為N ;和R4和R5如權利要求I所定義。
9.權利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 N ;A3 為 N ;A4為CR6 ;和R3和R6如權利要求I所定義。
10.權利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 N ;A3 為 CR5 ；A4為N ;和R3和R5如權利要求I所定義。
11.權利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 CR4 ；A3 為 N ;A4為N ;和R3和R4如權利要求I所定義。
12.權利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 CR4 ；A3 為 CR5 ； A4為CR6 ;和 R3、R4、R5和R6如權利要求I所定義。
13.權利要求12的化合物，其中 X1 為-(CRlaRlb)m-; m為1、2、3或4 ;和 Rla和Rlb如權利要求I所定義。
14.權利要求13的化合物，其中 m為I ;X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代。
15.權利要求14的化合物，其中 Z為被1、2、3或4個選自以下的取代基獨立取代的吲唑基氧代基、烷基、鹵代烷基、鹵素、-NO2、-CN、-0H、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N (H)(烷基)、-N (烷基)2、-C (0)烷基、-C (0)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)NH2' -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S (0) 2 烷基、-S (0) 2N (H) 2、-S (0) 2N (H)(烷基)、-S (0) 2N (烷基)2、Re、和-(CRlaRlb) q-RE。
16.權利要求15的化合物，選自 4-(3-(7-氟螺[色滿_2，1'-環丁烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酷； I-(7-氟螺[色滿-2，I'-環丁烷]-4-基)-3- (1H-吲唑-4-基)脲； 1-(7-氟螺[色滿_2，I'-環丁烷]-4-基)-3-(I-甲基-IH-吲唑-4-基)脲； 7~叔丁基螺[色滿-2,1'-環丁燒]-4-胺；和 I-(7-叔丁基螺[色滿_2，I'-環丁烷]-4-基)-3- (1H-吲唑-4-基)脲。
17.權利要求13的化合物，其中 m為I ; X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代； Rg和Rh獨立地為氫或烷基，和 q 為 1、2、3、4、5 或 6。
18.權利要求12的化合物，其中 X1 為-(CRlaRlb)nG1-；n 為 1、2、或 3 ； Rla和Rlb如權利要求I所定義；和 G1 為 O、N(Rx)、或 S。
19.權利要求18的化合物，其中 G為0;X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代。
20.權利要求19的化合物，選自 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(2'，3'，5'，6' _ 四氫螺[色滿 _2，4'-吡喃]_4_ 基)服； 4-(3-(2'，3'，5' ,6/ -四氫螺[色滿_2，4' _吡喃]_4_基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-氟-2'，3'，5'，6'-四氫螺[色滿 _2，4'-吡喃]_4_ 基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 7-氟-2'，3'，5'，6'-四氫螺[色滿_2，4'-吡喃]_4_酮； 7-氟-2' ,3' ,5' ,6'-四氫螺[色滿-2,4'-批喃]~4~胺； 4-(3-(7-氟-(2' ,3/ ,5/ ,6/ -四氫螺[色滿 _2，4'-吡喃]_4_基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-氟-2'，3'，5' ,6/ -四氫螺[色滿_2，4'-吡喃]-4-基)-3-(I-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；和 1-(7-氟-2'，3'，5' ,6/ -四氫螺[色滿_2，4'-吡喃]-4-基)-3-(2-甲基-IH-吲唑-4-基)脲。
21.權利要求18的化合物，其中 G 為 N(Rx)； Rx選自氫、烷基、鹵代烷基、Ry、-C (0) 0烷基、或-C (0) ORy ；X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代。
22.權利要求21的化合物，選自 I-(1H-吲唑-4-基)-3-(I' -甲基螺[色滿_2，4'-哌啶]-4-基)脲；和 4-(3-(1'-甲基螺[色滿_2，4'-哌啶]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酷。
23.權利要求18的化合物，其中 X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代Rg和Rh獨立地為氫或烷基，和q 為 1、2、3、4、5 或 6。
24.權利要求12的化合物，其中 X1 為-(CRlaRlb)p-G1-C(RlaRlb)-; Rla和Rlb如權利要求I所定義；和 P為I或2。
25.權利要求24的化合物，其中 X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代。
26.權利要求24的化合物，其中 X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (O) N (H) -Z ； Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代； Rg和Rh獨立地為氫或烷基，和 q 為 1、2、3、4、5 或 6。
27.權利要求13的化合物，其中 m為2 ;X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代。
28.權利要求27的化合物，其中 Z為被1、2、3或4個選自以下的取代基獨立取代的吲唑基氧代基、烷基、鹵代烷基、鹵素、-NO2、-CN、-0H、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N (H)(烷基)、-N (烷基)2、-C (0)烷基、-C (0)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)NH2' -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S (0) 2 烷基、-S (0) 2N (H) 2、-S (0) 2N (H)(烷基)、-S (0) 2N (烷基)2、Re、和-(CRlaRlb) q-RE。
29.權利要求28的化合物，選自 4-(3-(6-甲基螺[色滿-2，I'-環戊烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I-(1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[色滿-2，I'-環戊烷]-4-基)脲； 4-(3-(7-乙氧基螺[色滿-2，I'-環戊烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-乙氧基螺[色滿_2，I'-環戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，7-二甲基螺[色滿-2，I'-環戊烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯；和 I-(6，7-二甲基螺[色滿-2，I'-環戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲。
30.權利要求13的化合物，其中 m為2 ; X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代； Rg和Rh獨立地為氫或烷基，和 q 為 1、2、3、4、5 或 6。
31.權利要求13的化合物，其中 m為3 ;X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取 代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代。
32.權利要求31的化合物，其中Z為被1、2、3或4個選自以下的取代基獨立取代的吲唑基氧代基、烷基、鹵代烷基、鹵素、-NO2、-CN、-0H、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N (H)(烷基)、-N (烷基)2、-C (0)烷基、-C (0)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)NH2' -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S (0) 2 烷基、-S (0) 2N (H) 2、-S (0) 2N (H)(烷基)、-S (0) 2N (烷基)2、Re、和-(CRlaRlb) q-RE。
33.權利要求32的化合物，選自 4-(3-(螺[色滿-2，I'-環己烷]-4-基脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I- (1H-吲唑-4-基)-3-(螺[色滿-2，I'-環己烷]-4-基)脲； 4-(3-(7-氟螺[色滿_2，廣-環己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-氟螺[色滿_2，I'-環己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6,7-二甲基螺[色滿-2，I'-環己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酷； I-(6，7-二甲基螺[色滿-2，I'-環己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，8_ 二氯螺[色滿-2，I'-環己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I-(6，8-二氯螺[色滿-2，I'-環己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 7~叔丁基螺[色滿-2,1'-環丁燒]-4-胺； 4-(3-(6，8_ 二氟螺[色滿-2，I'-環己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I-(6，8-二氟螺[色滿-2，I'-環己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6-乙氧基螺[色滿_2，I'-環己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(6-乙氧基螺[色滿_2，I'-環己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(7-氟螺[色滿_2，I'-環己烷]-4-基)-3-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲； 1-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)-3-(螺[色滿-2，I'-環己烷]-4-基)脲； I-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[色滿_2，I'-環己烷]-4-基)脲；和 I-(1H-吲唑-4-基)-3-(I'-甲基螺[色滿_2，4'-哌啶]-4-基)脲。
34.權利要求13的化合物，其中 m為3 ; X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、2、3或4個根據權利要求I的取代基取代； Rg和Rh獨立地為氫或烷基，和q為1、2、3、4、5或6。
35.藥物組合物，其包括治療有效量的根據權利要求I的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、酯、酰胺、或前體藥物。
36.權利要求35的藥物組合物，其進一步包括無毒的藥學上可接受的載體和稀釋劑。
37.權利要求I的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽用于制備治療因香草素受體活性引起或惡化的病癥的藥物的用途。
38.權利要求37的用途，其中病癥是通過抑制香草素受體亞型I(VRl)活性而改善的病癥。
39.權利要求38的用途，其中病癥選自疼痛、神經性疼痛、異常性疼痛、炎癥相關性疼痛、炎癥性痛覺過敏、膀胱過度活動癥和尿失禁。
40.權利要求I的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽用于制備在需要該治療的宿主哺乳動物內治療膀胱過度活動癥的藥物的用途。
41.權利要求I的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽用于制備在需要該治療的宿主哺乳動物內治療尿失禁的藥物的用途。
42.權利要求I的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽用于制備在需要該治療的宿主哺乳動物內治療疼痛的藥物的用途。
43.權利要求I的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽用于制備在需要該治療的宿主哺乳動物內治療炎癥性痛覺過敏的藥物的用途。
全文摘要
一種香草素受體亞型1(VR1)的拮抗劑及其用途。本發明涉及其中變量X1、X2、Y、R1a、R1b、R2a、R2b、A1、A2、A3和A4如說明書中定義的式(I)化合物，以及用于治療疼痛、神經性疼痛、異常性疼痛、與炎癥或炎癥性疾病相關的疼痛、炎癥性痛覺過敏、膀胱過度活動癥和尿失禁的方法。
文檔編號A61P7/12GK102796086SQ201210244649
公開日2012年11月28日 申請日期2007年4月12日 優先權日2006年4月18日
發明者B·S·布朗, J·R·克尼希, A·R·貢茨延, 李志宏 申請人:雅培制藥有限公司