專利名稱：在口腔或體腔中用于釋放出活性成分的快速分解劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種較佳的片狀劑型，其在水性環境中可快速分解，特別是指口部劑型，其使活性成分在口腔或其它體口或體腔中快速釋出，并且其具有以水溶性聚合物為基質的母質。本發明特別涉及扁片型式的劑型，而且本發明也包括此種劑型的制造方法。
背景技術：
例如口中或舌下片劑類的醫藥劑型，是在口腔中釋放活性物質，然后經由口腔粘膜吸收，這在許多方面是有優勢的。此方式對于某些服用其它口服劑型有困難的病人，例如吞咽困難的病人，可促進經由口部給藥，因為此種經由口腔粘膜途徑而避開腸胃道的吸收方式，已被確定為一種作用快速而可廣泛使用活性成分的方式。所說的優點也能用于陰道、直腸及鼻內的給藥型式上。
具有符合上述性質的口部劑型，除了舌下或口中片劑之外，也有片狀、圓薄餅狀(扁片)劑型。因為它們的厚度薄，又能快速分解或溶解，特別是以能在口腔中快速釋出藥物或其它活性成分為區別特征。此種扁片狀劑型常由成膜且水溶性的聚合物組成，例如某些纖維素衍生物。此聚合物一接觸到水或唾液便隨即溶解，劑型也隨即崩解，而釋放出其內含的活性成分。活性成分釋放的起始時間和持續時間很大程度上取決于劑型(扁片)的厚度；厚度越薄，則在水性環境中分解進行得越快，因為溶劑能更快速滲透至藥劑的內部；另一方面，為了要達到此種劑型(扁片)的預期功效，即釋放活性成分，劑型必須具有一定的厚度。因此，此種劑型的厚度實質上需由劑型中所包含且預備釋放的活性物質的性質及含量來決定的。當厚度增加時，扁片的分解或溶解也相對緩慢。特別是對于較厚的扁片，而且包括那些相對低厚度的扁片，它們因為片狀、平滑的外形和延緩的分解，而傾向于緊黏至口腔頂部或口腔粘膜的其它表面。這是因為在口腔粘膜表面溶解的聚合物層會形成一黏性的黏膜而造成緊黏的現象。
此種會形成緊黏至口腔頂部或口腔粘膜的其它表面的性質可能會導致相關人士或病人的不適感，因此有必要改善此種扁片劑型所產生于口腔內令人不快或不適的感覺。
歐洲專利EP 0 450 141 B2所揭露的用于給予藥劑的載體材料，在口頭吸收后，其一接觸到唾液就會快速溶解。此載體材料具有多孔的脫水骨架結構，特別是以蛋白質及多糖類為主。并把脫水產生的空腔用于摻入液態的活性物質。上述的明膠/多糖類載體也能以扁片的型式使用。本文中未提供任何降低黏附可能性的措施；因此黏附的可能性確實仍然存在，實際上此脫水載體材料最終一接觸到唾液，仍然會再度水化，因此還將獲得一黏性的表面。

發明內容
因而，本發明目的在于提供一種劑型，特別是一種口部劑型，此劑型既顯示出片狀、快速分解劑型已知的優點，且同時具有較低的黏附于口腔黏膜的可能性，并以改良的口感為特征。
本發明目的是通過提供一種具有權利要求1前序中所述特征的劑型來達到，該劑型具有存在于該劑型的聚合物母質中的空隙或空腔，并且其內容物在聚集狀態方面與母質不同。這特別意味著當聚合物母質本身為固態或半固態聚集狀態時，該空隙或空腔包含氣態或液態內容物。因此，本發明的劑型具有不同相的空間區域；所述的空隙或空腔代表第二相，其可能出現于聚合物母質(第一相)的內部，但第二相也可以延伸到外緣。
另一方面，本發明的空隙或空腔能促進水或唾液或其它體液進入劑型(如扁片)的內部，并因此加速劑型的溶解和活性成分的釋出，該優點特別能在厚劑型(扁片)上表現出。在另一方面，所說的空隙和空腔的內壁厚度較薄，這是因為它們相當于如固化的氣泡，因而能使這些空腔產生快速地溶解和分解。這改變了劑型的內部結構，因此也改變劑型的表面結構，從而使表面變得不平滑。例如，該表面為一波狀結構或不平坦的狀態。以上所述及本產品本身的硬度可防止該扁片黏至口腔黏膜。因為黏附的傾向性已被降低，本發明的劑型也因此以改善的口感為區別特征，此種改善后的口感最終可讓使用者或病人對此劑型的接受度大增。
本發明劑型在給藥位置(例如口腔)的滯留或崩解的時間范圍較佳為1秒至5分鐘，優選為5秒至1分鐘，最優選為10秒至30秒。
然而，本發明并不僅限于在口腔內釋放活性成分的口服劑型。相反地，此劑型也擴展至其它體腔或體口中用于釋放活性成分，例如直腸、陰道或鼻內的劑型。被釋出地活性成分不是在給藥位置被吸收，例如口腔黏膜，就是進一步運送至其它地方再吸收(例如釋出的活性物質經口腔吞咽后進入腸胃道)。
所述的該劑型的空隙可以各自分離地在聚合物母質中出現，優選以固化氣泡出現。另一具體實施方案提供彼此間連接的空隙或空腔，優選形成一貫穿該母質的連接管道系統。
適合本發明具有空隙或空腔的劑型特別是指存在固化泡沫的聚合物材料。
所說的空隙或空腔優選充填有氣體或混合氣體，特別是空氣；然而，若含有其它氣體或氣體混合物，也會具有同樣的優點。進一步的一個實施例是在空隙或空腔中充填著液體或液體混合物(例如油)，此液體不會與母質材料互溶，也不會分解聚合物骨架。所說的液體或液體混合物可同時包含一種或多種活性醫藥成分。
該空隙或空腔的總體積占劑型總體積的比例較佳為5％-98％，優選為50％-80％。以此種方式可達到預期的黏著性減弱效果，從而不必顯著地減少該劑型中活性成分的含量。另一影響本發明劑型性質的重要因素是空腔或氣泡的直徑。優選使用打泡機來制造空腔或氣泡。因此可以在所需的大范圍內調整氣泡的直徑。從而使氣泡或空腔的直徑在0.01-50μm范圍內，特別優選在0.1-10μm之間的范圍內。
本發明劑型的空腔優選為不含活性成分；但含有賦形劑或添加劑卻是有利的，優選的賦形劑或添加劑是表面活性劑或氣體形成物質。
為了進一步減少劑型可能的黏性傾向，可以另外采取措施，如給予劑型表面不平坦或不規則的外形，優選的外形為波狀或似浮雕狀，或具有內部結構化的表面。例如，可通過在聚合物母質中導入泡狀空腔，和/或通過隨后特殊的干燥處理來產生此種不規則的表面結構。
本發明劑型的母質是由當作基質的水溶性聚合物或此種聚合物的混合物組成。用于此種用途的聚合物優選是合成或部分合成的聚合物、或是天然來源的生物高聚物，它們具有成膜且水溶的性質，和/或適合于泡沫的形成。特別適合的聚合物優選為選自包含纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、及聚乙烯吡咯烷酮的族群。特別優選的纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素及其它取代的纖維素衍生物。同樣優選的是蔬菜、微生物或合成來源的水溶性多糖，特別是非纖維素衍生物類的多糖類，例如諸如支鏈淀粉、黃原膠、藻酸鹽類、葡聚糖類、瓊脂-瓊脂、果膠類及角叉菜膠，特別優選的是最后者。也同樣適合的聚合物是蛋白質，優選為明膠、或其它形成凝膠的蛋白質、以及蛋白質水解產物。合適的蛋白質水解產物包括酪蛋白、乳清和蔬菜蛋白質、明膠和蛋清及其混合物。
優選的蛋白質為來自噴霧干燥的奶制品的酪蛋白。
本發明的劑型優選為薄的，例如扁片的型式。該劑型的厚度優選在0.1mm-5mm之間，特別優選在0.5mm-1mm之間。該劑型的厚度的下限約為50μm。
合適的活性物質是有療效的活性化合物，此處無任何限制。這些活性物質可以來自以下的族群治療感染劑；抑制病毒劑；止痛劑，諸如芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)、丁丙諾啡(buprenorphine)；麻醉劑；降食欲劑；用于治療關節炎和氣喘的活性成分，諸如特布他林(terbutaline)；抗痙攣劑；抗抑郁劑；糖尿病藥；抗組胺劑；止瀉劑；用于偏頭疼、搔癢、惡心、反胃的藥劑；長途旅行疾病，諸如東莨菪堿、昂丹司瓊(ondansetron)；抗帕金森氏病劑；抗精神病劑；退熱劑、鎮痙劑、抗膽堿藥、抗潰瘍劑，諸如雷尼替丁(ranitidine)、擬交感神經作用劑；鈣離子通道阻斷劑，諸如硝苯地平(nifedipine)；β阻斷劑；β興奮劑此類的多巴酚丁胺(dobutamine)；抗心率不齊劑；抗高血壓劑，諸如阿替洛爾(atenolol)；血管緊張素轉化酵素抑制劑(ACE inhibitors)，諸如依那普利(enalapril)；抗焦慮劑(benzodiazepine agonists)，諸如氟馬西尼(flumazenil)；冠狀動脈、周邊及腦血管擴張劑(vasodilators)；中樞神經系統興奮劑；荷爾蒙；安眠藥；抑制免疫力的藥劑；肌肉松弛劑；副交感神經阻斷藥；擬副交感神經藥；前列腺素；蛋白質；縮氨酸；中樞神經系統興奮劑；鎮靜劑；鎮定劑。
適用于在口中或口腔黏膜上給藥的活性成分，原則上皆能經由口部和/或腸胃道吸收，其中特別優選尼古丁。
每一劑量的活性成分含量的上限為50mg，優選為30mg，特別優選為20mg。
進一步合適的活性成分是磨光器、研磨材料，例如二氧化鈦、二氧化硅等等；氟化鈉、磷酸二鈣；芳香精油，例如大茴香油、小茴香油，桉樹油，薄荷油、留蘭香油、甜橙油、鼠尾草油、百里香油、檸檬油等等；熏香，例如樟腦、桉油精、桉葉油素、薄荷腦、蒎烯、肉桂醛、肉桂酸等等；蜂蜜、檸檬酸、維他命、抗氧化劑、山梨醇。
本發明的劑型也適合化妝品上的應用及在牙齒護理、牙齒清潔、口腔衛生或牙齒衛生方面的應用。
可進一步個別或混合添加香草味、甜橙味、橘皮味、草莓味、覆盆子味或巧克力味的熏香。此外，也可添加一種或多種的甜味劑，例如蔗糖素。阿斯巴代糖、甜精和醋磺內酯及其鹽類。
合適的賦形劑尤其來自以下族群羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、果膠、改性和未改性的淀粉、明膠、動物和/或植物蛋白質、蛋清、藻膠、Brij(一種乳化劑)、異丙醇、苯甲基乙醇、乙基醋酸鹽、乙基檸檬酸鹽、辛基沒食子酸鹽、1，2-丙二醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素增稠劑、高度分散的硅膠、卵磷脂、非離子活性劑、丙基沒食子酸鹽、淀粉溶質。
同時也可能在泡沫中溶解糖(或糖的混合物)或其它碳水化合物物質。在泡沫干燥后，糖或碳水化合物增加了泡沫的質量。另外，糖或其它碳水化合物的干燥和結晶給予干燥的泡沫額外的強度及穩定性。糖或其它碳水化合物可以使干燥泡沫具有甜味，或以其它途徑改善泡沫的感官性質。可以用于此種目的糖例如麥芽糖、乳糖、蔗糖、右旋糖(葡萄糖)及海藻糖，以及糖醇，諸如例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、及其類似物。其它合適的碳水化合物例如為麥芽糖糊精、(來自谷類的)淀粉糖漿、可溶性淀粉及其類似物。
在本發明劑型的制造過程中，可同時混合一個以上的酸類，以給予泡沫怡人的酸味。此類酸的例子包括檸檬酸、乳酸、醋酸、安息香酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸及酒石酸。該添加的酸類對于降低泡沫的pH值是必要和所需的，特別是出現于劑型中的活性成分在堿性條件下相對不溶解，例如布洛芬，或者具有在堿性條件下不穩定的活性成分時，添加酸類尤其是必須的。
為了改善該干燥的泡沫的美學性質及減低泡沫的易碎性或脆性，本發明劑型進一步可以添加潤膚膏或濕潤劑，特別是在泡沫部分。此種膏劑的例子如甘油、丙二醇和聚甘油酯。在干燥之前或之后，也可以添加表面活性劑物質，以增進泡沫在干燥前或后的穩定性。合適的表面活性劑例如是取代的山梨糖衍生物，特別是表面活性劑Tween系列(ICI)。
以下方法用于制造本發明的具有改善口感及減少黏附傾向的劑型。
首先，制備包含至少一種水溶性成膜聚合物和至少一種活性成分的溶液或分散液，此種溶液或分散液也可為濃縮溶液或黏性組合物。接著，通過導入氣體或混合氣體(例如空氣)而起泡沫。泡沫的產生可通過使用分散器或打泡機，也可通過其它方式，例如使用超聲波來產生泡沫。也特別適合的氣體是惰性氣體，諸如氮、二氧化碳和氦，或其混合物。
為了穩定泡沫或含有以此方法產生的空氣泡(或含有氣泡)的組成物，在泡沫形成期間或之前可添加一種泡沫穩定劑。適合于此目的的穩定劑，例如表面活性劑，已為本領域技術人員所熟知。最后，含有空氣泡或泡沫的組成物在一合適的基層上展開成膜或層，接著進行干燥。在泡沫因干燥凝固成氣凝膠，并且成形的空腔已具有固定性結構的期間，將溶劑移除。通過把起泡的涂布組成物注入適當的模具中，把大面積薄片切割出個別扁片，而得到表面積或幾何形狀符合要求的扁片。以此方式得到的含有活性成分藥劑的劑型具有本發明的特性及優點。此劑型所產生的空隙或空腔，其形狀、數目或尺寸會受到種種過程因素影響，例如聚合物的性質或濃度、聚合物組合物的黏性、發泡過程的控制、泡沫穩定劑的選擇等等。
本發明提供制造此劑型的方法，作為對上述方法的改進，通過導入疏水性溶劑，在聚合物母質內部形成空隙或空腔，該疏水性溶劑不與用于制備溶液或分散液的溶劑互溶。在此情況下，產生含有疏水性溶劑的乳液，該疏水性溶劑為細微分散小滴形式。在隨后的干燥期間把溶劑移除，而在聚合物母質中留下的小滴狀或氣泡狀的空腔。在兩相系統的情況下，首先需移除內相的溶劑。
上述改進過程的另一可能性是把賦形劑加至含有聚合物及活性成分的溶液或分散液中，此賦形劑可形成一種或數種氣體而產生此空腔，從而使該組成物發泡。釋出氣體的發泡現象發生于聚合物組合物的制造期間，或是組成物涂布于基質期間，或者直到其后的干燥過程才發生。適合于氣體形成的基質母質已為本領域技術人員所熟知。此發泡現象也可通過一事先已溶解的氣體經減壓過程而得到。使用的氣體中，也可特別是惰性氣體，諸如氮、二氧化碳或氦，或其混合物。
本發明劑型的制造方法可選擇性地由母質聚合物或聚合物混合物的熔解開始。原則上此方法與在先技術中所知的熱熔解涂膜組合物的制造方法相似。
通過前述方法其中之一把氣體或氣體混合物導入聚合物熔化物中，以產生熔化物的發泡現象。接著把熔化物涂開或擠壓于合適的基質上，或注入模具，并靜置待冷卻和凝固。如果想要的活性成分在聚合物熔化物的熔點呈不穩定或易揮發，則自從熔化開始此過程也就是不合適的。如果必要，添加賦形劑可能降低聚合物熔化物的熔點。原則上可容許使用由現有技術中已知的熱熔解涂膜組合物，只要它們能符合權利要求1的條件。
對上述制造方法做進一步的改進，即一開始便把聚合物熔化物制成塊狀，接著，通過切割塊狀物得到所需的片狀劑型。
本發明的劑型特別適合在口腔內，或在直腸、陰道或鼻內給予藥劑，并能在人類及獸醫的醫藥中使用。
具體實施方案導入111.43克蒸餾水；把22.38克的Mowiol 8-88*邊加入邊攪拌；把混合物加熱至80℃；攪拌(30分鐘)；冷卻至40℃；添加1.8克的PEG400；添加1.8克的PEG4000；均質化；添加甜味劑(阿斯巴甜糖，0.18克)及香料(5.58克)；
攪拌；添加26.46克尼古丁氫酒石酸鹽；添加1.8克的二氧化硅；攪拌(2小時)且在溫度低于50℃時打泡；延展開；在60℃干燥(15分鐘)；*低黏度的部分水解的聚乙烯醇(由Clariant股份有限公司提供)。
權利要求
1.一種劑型，其特別為片狀且在水性環境中會快速分解或溶解，以快速釋放活性成分于口腔、體口或體腔中，且該劑型包含至少一種活性成分，以及一含有把一種以上的水溶性聚合物當作基質的母質，其特征在于，該劑型具有出現于聚合物母質中的空隙或空腔，并且該空隙或空腔的內含物在聚集狀態方面與母質不同。
2.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，該空隙或空腔各自分離地出現于母質中，并優選以氣泡形式出現。
3.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，該空隙或空腔被連接在一起，優選形成一貫穿該母質的管道系統。
4.如權利要求1至3任一項所述的劑型，其特征在于，該空隙或空腔充填著氣體、氣體混合物，或優選充填著空氣。
5.如權利要求1至3任一項所述的劑型，其特征在于，該空隙或空腔充填著液體或液體混合物，該液體或液體混合物不與母質材料互溶。
6.如權利要求5所述的劑型，其特征在于，該液體或液體混合物包含一種或多種活性成分。
7.如權利要求1至6任一項所述的劑型，其特征在于，該空隙或空腔的總體積占該劑型總體積的比例為5-98％，優選為50-80％。
8.如權利要求1至7任一項或多項所述的劑型，其特征在于，該劑型的空隙或空腔在產生之后不包含活性成分。
9.如前述權利要求之一項或更多項所述的劑型，其特征在于，該劑型母質的表現為一固化泡沫。
10.如前述權利要求之一項或更多項所述的劑型，其特征在于，該劑型表面具有不平坦或不規則的外形，優選為波狀或類似浮雕狀。
11.如前述權利要求之一項或更多項所述的劑型，其特征在于，該母質的聚合物成分基本上包含一種或多種合成或部分合成的聚合物、或是天然的生物高聚物，該聚合物為成膜且水溶性，優選選自包含纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯及聚乙烯吡咯烷酮的族群，而特別優選的纖維素為羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素，以及同時包含蔬菜或微生物來源的水溶性多糖，特別是支鏈淀粉、黃原膠、藻酸鹽類、葡聚糖類、瓊脂-瓊脂、果膠類和角叉菜膠，及蛋白質，優選明膠、酪蛋白或其它形成凝膠的蛋白質，或蛋白質水解產物。
12.如前述權利要求之一項或更多項所述的劑型，其特征在于，該劑型優選為扁片形式，且厚度優選在50μm-5mm之間，特別優選在0.5mm-1mm之間。
13.如前述權利要求之一項或更多項所述的劑型，其特征在于，該母質及/或空隙或空腔含有賦形劑或添加劑，優選為表面活性劑，或是氣體形成物質。
14.一種用于制造片狀口部劑型的方法，該劑型在水性環境中會快速分解或溶解，以快速釋放活性成分于口腔、體口或腔體中，且該劑型包含至少一種活性成分，以及一含有把一種以上的聚合物當作基質的母質；該劑型具有出現于聚合物母質中的空隙或空腔，該空隙或空腔的內含物在聚集狀態方面與母質不同，其特征在于，其包括以下步驟(a)制備包含至少一水溶性成膜聚合物和至少一活性成分的溶液或分散液；(b)通過導入氣體或氣體混合物，或通過化學方法產生的氣體，或通過已溶解的氣體減壓，而使溶液或分散液起泡沫，優選先在事前添加一泡沫穩定劑；(c)把該溶液或分散液涂開于一涂膜的基質上；(d)通過干燥使含空腔的膜固化，并把溶劑移除。
15.一種用于制造片狀口部劑型的方法，該劑型在水性環境中會快速分解或溶解，以快速釋放活性成分于口腔、體口或腔體中，且該劑型含有把一種以上的聚合物當作基質的母質，并包含至少一種活性成分；而且該劑型具有出現于聚合物母質中的空隙或空腔，該空腔或空腔的內含物在聚集狀態方面與母質不同，其特征在于，其包括以下步驟(a)制備包含至少一水溶性成膜聚合物和至少一活性成分的溶液或分散液；(b)添加一疏水性溶劑，該溶劑不會與用于制備溶液或分散液的溶劑互溶，且制備一含有疏水性溶劑的乳液，該疏水性溶劑為細微分散小滴形式；(c)把該溶液或分散液涂開于一涂膜的基質上；(d)膜具有因干燥凝固而形成的空腔，并把溶劑移除。
16.一種用于制造片狀口部劑型的方法，該劑型在水性環境中會快速分解或溶解，以快速釋放活性成分于口腔、體口或腔體中，且該劑型包含至少一種活性成分，以及一含有把一種以上的聚合物當作基質的母質；該劑型具有出現于聚合物母質中的空隙或空腔，該空腔或空腔的內含物在聚集狀態方面與母質不同，其特征在于，其包括以下步驟(a)制備包含至少一水溶性成膜聚合物和至少一活性成分的溶液或分散液；(b)添加能形成氣體的賦形劑或賦形劑組合物；(c)把該溶液或分散液涂開于一涂膜的基質上；(d)膜具有因干燥凝固而形成的空腔，并把溶劑移除。
17.一種用于制造片狀口部劑型的方法，該劑型在水性環境中會快速分解或溶解，以快速釋放活性成分于口腔、體口或腔體中，且該劑型包含至少一種活性成分，以及一含有把一種以上的聚合物當作基質的母質；該劑型具有出現于聚合物母質中的空隙或空腔，該空腔或空腔的內含物在聚集狀態方面與母質不同，其特征在于，其包括以下步驟(a)制備包含至少一水溶性成膜聚合物和至少一活性成分的含聚合物熔化物(熱熔解)；(b)通過導入氣體或混合氣體，或通過化學方法產生的氣體，或通過已溶解的氣體減壓，而使溶液或分散液起泡沫，優選在處理前添加一泡沫穩定劑；(c)把該溶液或分散液涂開于一涂膜的基質上；(d)通過冷卻使膜凝固。
18.如權利要求14至17項中任一項所述的方法，其特征在于，步驟(c)和(d)被下述步驟(c)和(d)所置換或改進(c)從溶液或分散液、或是從熔化物開始生產塊狀的聚合物母質；(d)切割凝固的塊狀物，以得到片狀的形式。
19.如權利要求1至13項中一項或更多項所述的劑型的用途，或如權利要求14至18項其中任一項所述的方法制造出的產品用于在口腔內給予活性醫藥成分。
20.如權利要求1至13項中一項或更多項所述的劑型的用途，或如權利要求14至18項其中一項所述的方法制造出的產品用于在人類或動物的直腸、陰道或鼻內給予醫藥成分。
全文摘要
一種劑型，其特別為片狀且在水性環境中會快速分解或溶解，以快速釋放活性成分于口腔、體口或體腔中，且該劑型包含至少一種活性成分，以及一含有把一種以上的水溶性聚合物當作基質的母質，其特征在于，此劑型具有出現于聚合物母質中的空隙或空腔，并且該空隙或空腔的內含物在聚集狀態方面與母質不同。
文檔編號A61P25/00GK1449280SQ01812333
公開日2003年10月15日 申請日期2001年6月22日 優先權日2000年7月4日
發明者克莉絲汀·凡·福克恩豪森, 馬庫斯·克魯美, 渥夫岡·勞克斯 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司