專利名稱：藥用粒化組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于制藥工藝領域，更確切地說是關于易于壓片的、含有水溶性的不能或不易壓片的結晶形藥物的新的粒化組合物及其制備方法。
供制片用并含有水溶性的不能或不易壓片的結晶形藥物的粒化組合物是已知的，其中輔料的含量達到40-90%(EP342106，EP 108218)。
在上述組合物中，輔助成分含量很高，降低了藥效成分的生物利用度，也改變了藥物的動力學，此外，在制片組合物中加入大量輔料又導致額外的動力和物資消耗。
制備粒化藥物組合物的方法是已知的(Remington′s Pharmaceutical sciences，17th Edition，1985，Mack Publiching company，Easton Pennsylvania，P.1610-1612)。根據上述方法，藥用粒化組合物的制備是將藥物粉末在沸騰床中，用粘合劑溶液制成顆粒，干燥，然后噴灑潤滑劑。但是此法對含有水溶性的、不能或不易壓片的結晶形藥物成分，在輔料含量極低時不能制成粒化組合物。
本申請的粒化組合物及其制備方法是新的，文獻中未曾報導過。
發明的任務是創制新的、易于壓片并含有水溶性的不能或不易壓片的結晶形藥物成分，而輔料含量極少的粒化組合物及其制備方法。
上述任務完成如下，根據發明，本申請的粒化組合物含有下列組分a)藥用有效物質，占混合物總重的96.0至98.0%(重量);
)可作藥用的粘合劑，有效量為0.5-2.0%(重量)B)可作藥用的潤滑劑，有效量為0.5-1.0%(重量))水，有效量為1-3%(重量)。
本申請的粒化組合物含有最少量的輔料，這樣可保證活性藥物成分有最大的生物利用度和最佳的藥物動力學。此外，本申請的粒化組合物能壓出具有所需強度的好的片劑，溶解時間可以調節，這樣可防止藥物活性成分的局部刺激作用。
根據發明，本申請的粒化組合物的制備方法包括下列步驟a)用水或藥物的濃水溶液將藥物粉末預制成顆粒，大部分藥物粉末的粒度最好不大于0.3毫米，將藥物粉末預制成顆粒最好是在沸騰床中進行。
b)預制成的藥物顆粒再用粘合劑的水溶液或粘合劑的有機溶劑溶液或者粘合劑的水和有機溶劑的混合溶液在沸騰床中進一步制粒。
B)干燥制得的顆粒，最好干燥至顆粒的含水量為1-3%(重量)P)以潤滑劑噴灑干燥顆粒。
本申請的粒化組合物的制備方法，由于改變了顆粒的形狀和結構，就提高了顆粒的可塑性，并降低了由該顆粒制成的片劑的成本。
藥物成分(甘氨酸，甘露糖醇，組氨酸)，粘合成分聚乙烯吡咯烷酮，有機溶劑及水要符合蘇聯藥典對質量的要求，粘合成分為淀粉，纖維素醚及潤滑成分為硬脂酸及其鹽要符合蘇聯技術標準文件的要求。
藥物成分含基質在99%以上，大部分藥物成分粉末的粒度最好不大于0.3毫米，這樣得到的片劑表面光滑均勻，符合于蘇聯藥典，Ⅺ，卷2，154-155頁對片劑外觀的要求。
可以采用任何可作藥用的粘合劑作為粘合成分，如甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，乙酰鄰苯二甲酰纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，糖，天然樹膠，明膠，糊精，紫膠，果膠，藻酸衍生物，聚氨基葡糖。
最好是用纖維素醚，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮，因為它們無毒且廣泛用于制藥工業。
本申請的組合物中粘合劑的用量決定了片劑的溶出時間，按組合物總重計，用量為0.5%至2%(重量)。
可采用任何作藥用的潤滑劑，如硬脂酸及其鹽，聚乙二醇，氫化植物油，滑石粉，十二烷基硫酸鈉或由它們合理組合而成的混合物作為潤滑成分。
最好是用使水溶性藥物成分顆粒表面疏水化的硬脂酸，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂，潤滑劑用量為組合物總量的0.5%至1.0%(重量)。
為了能直接壓片本申請組合物還含有所需的水分，其含量為組合物總量的1%到3%。
這樣，根據發明，本申請組合物所含上述各成分之比如下，按組合物總重計表 1成分 容許量,%重量藥物 96.0-98.0粘合劑 0.5-2.0潤滑劑 0.5-1.0水 1.0-3.0本申請組合物的最佳組成，取決于在各具體情況下藥物成分的性質和片劑的溶出時間。
本申請的粒化組合物可直接壓片，片劑的硬度為13至138牛頓，溶出時間為1至55分鐘。
根據本發明，本申請組合物的制備方法如下藥物粉末預先進行制粒，為了使水能均勻分布在藥物成分上并使此過程加快，粉末預制成粒最好在沸騰床中進行。
為此，將計算量的藥物粉末放在沸騰床制粒機中，以水或藥物的濃水溶液濕潤，將得到的顆粒干燥至水分含量為3%至5%。在此同一制粒機中，再以粘合劑的水溶液或有機溶劑溶液或水和有機溶劑的混合溶劑的溶液再一次粒化，得到的顆粒進行干燥，為保證顆粒的最佳可塑性，最好干燥至剩余水分量為1%-3%(重量)然后從沸騰床中取出顆粒，用孔徑為0.5毫米的篩子過篩，在攪拌機中噴灑潤滑劑。
藥物粉末的成粒預制也可在濕法粒化成粒機中進行，為此將計算量的藥粉放在濕法粒化成粒機中，用水或藥物的濃水溶液潤濕并仔細攪拌，然后從制粒機中取出制粒的軟材，用孔徑為1毫米的篩擦成顆粒，干燥至剩余水分重為3%-5%，經過干燥的顆粒再用孔徑為0.5毫米的篩擦成小粒，裝入沸騰床中，用上述類似方法進行以后過程的操作。
最后得到的粒化組合物可直接壓片，即無須再加任何輔劑即可在不同壓力下壓片，壓力以兆帕為單位98兆帕，196兆帕和294兆帕。
片的硬度用Erweka Tablet Hardness Tester測定，以力的國際單位牛頓，N，表示為了評價片劑的溶出時間，采用了T100%作為指標，表示藥物成分完全溶于溶液中所需的時間，以分鐘表示，T100%的測定是按蘇聯藥典Ⅺ，卷2，159-160頁進行的。
為了評價片劑的抗磨強度，用在試驗過程中損失的重量作為指標，以百分率表示，片劑抗磨強度的測定是按蘇聯藥典Ⅺ，卷2，157-158頁進行的，用本申請組合物制出的片劑直徑為9毫米，重300毫克。
本發明可用下列實例予以說明。
實例1292.5克甘氨酸粉末，其大部分粒度不大于0.2毫米，置于沸騰床干燥器(Aeromatic AG，Model STREA-1)中，用水100毫升制粒，得到的顆粒干燥至殘余水分重為5%(重量)，然后在同一機器中，用150毫升2%的甲基纖維素M-100的水溶液繼續制粒，得到的顆粒干燥至剩余水分重為1%，自沸騰床中取出，用孔徑為0.5毫米的篩子過篩，在立方形攪拌機(Erweka Model KB20/UG)中噴灑1.5克硬脂酸鎂。
最后得到的粒化組合物含上述成分的比例如下，以組合物的總重計算表 2成分 重量%甘氨酸 97.5甲基纖維素 1.0
硬脂酸鎂 0.5水 1.0粒化混合物用偏心式壓片機(Erwerka，Model EKO)直接壓片，所得片劑的物理性質列在表3中。
表3
實例2292.5克甘氨酸粉末，其大部分的粒度不大于0.5毫米，置于實驗室用濕法制粒攪拌機(Erweka，Model SW1/S)中，用90毫升水制粒，所得軟材轉移至濕法制粒機(Erweka，Model FGS)中，用孔徑為1毫米的篩子擦成顆粒，在烤箱(B & T“Stabilec”Oven，Model322/0205)中60℃干燥至剩余水分為5%(重量)，所得顆粒放于沸騰床干燥器(Aeromatic AG，Model STREA-1)中，以300毫升1%甲基纖維素M-100的水溶液制粒，以下的操作按實例1所述方法進行。
最后得到的粒化組合物的組成如表2所示粒化組合物用偏心式壓片機(Erweka，Nodel EKO)直接壓片，所得片劑的物理性質列于表4中。
表4
實例3276克甘氨酸粉末，其大部分的粒度不大于0.2毫米，置于實驗室用濕法制粒攪拌機(Erweka，Model SW1/S)中用90克20%甘氨酸的水溶液制粒，往下的操作按實例2所述方法進行，但有一點例外，用300毫升0.5%的甲基纖維素M-100的水溶液，將預制顆粒在沸騰床中進一步粒化。
最后得到的粒化組合物所含組分的比例如下，以組合物的總重計算表 5組分 重量%甘氨酸 98.0甲基纖維素 0.5硬脂酸鎂 0.5水 1.0粒化組合物用偏心式壓片機(Erweka，Model EKO)直接壓片，所得片劑的物理性質列于表6中。
表6
實例4292.5克 D-甘露糖醇(Chemapol公司)粉末，其大部分的粒度不大于0.2毫米，置于實驗室用濕法制粒攪拌機(Erweka，Model SW1/S)中，用100毫升水制粒，往下的操作按實例2所述方法進行，但有一點例外，即用150毫升1%的淀粉糊水溶液在將甘露糖醇的預制顆粒在沸騰床中進行進一步粒化，然后將顆粒干燥至剩余水分重1.5%，用硬脂酸鈣作為潤滑劑。
最后得到的粒化組合物所含組分的比例如下，以組合物的總重計算表 7組分 重量%甘露糖醇 97.5淀粉 0.5硬脂酸鈣 0.5水 1.5粒化組合物用偏心式壓片機(Erweka，Model EKO)直接壓片，所得片劑的物理性質列于表8中。
表8
實例5280.5克 D-甘露糖醇(Chemapol公司)粉末，其大部分的粒度不大于0.3毫米，置于沸騰床干燥器(Aerom-atic AG，Model STREA-1)中，用75克10%的甘露糖醇水溶液制粒，往下的操作同實例1所述，但有一點除外，即所得甘露糖醇的預制顆粒用300毫升2%羧甲基纖維素鈉的混合溶液進行進一步粒化，混合溶液溶劑的組成是水∶乙醇∶丙酮重量比為5∶4∶1，用3克硬脂酸作為潤滑劑。
最后得到的粒化組合物組分的比例如下，以組合物總重計算表 9
成分 重量%甘露糖醇 96.0羧甲基纖維素鈉 2.0硬脂酸 1.0水 1.0粒化組合物用偏心式壓片機(Erweka，Model EKO)直接壓片，所得片劑的物理常數列在表10中。
表10
實例6288克 L-組氨酸鹽酸鹽(Sigma公司)粉末，大部分的粒度不大于0.3毫米，放入沸騰床干燥器(AeromaticAG，Model STREA-1)中，用75克10%組氨酸的水溶液制粒，往下的操作為實例1所述進行，但有一點除外，即所得組氨酸的預制顆粒進一步粒化是用300毫升分子量為12600±2700的聚乙烯吡咯烷酮的0.5%的乙醇溶液進行的，然后將顆粒干燥至剩余水分恒重為3%，用1克硬脂酸鈣和0.5克硬脂酸作潤滑劑。
最后得到的粒化組合物所含組分的比例如下，以組合物總重計算表 11成分 重量%組氨酸 96.00聚乙烯吡咯烷酮 0.50硬脂酸鈣 0.33硬脂酸 0.17水 3.00粒化組合物用偏心式壓片機(Erewka，Model EKO)直接壓片，所得片劑的物理性質列在表12中。
表12
本申請的粒化組合物及其制備方法，在用不能壓片或不易壓片的水溶液結晶形藥物制備顆粒及片制的生產工藝中得到應用。
權利要求
1.藥用粒化組合物，其中含有水溶性的不能壓片或難壓片的結晶形藥物，藥用粘合劑，潤滑劑和水，其特征在于所含各成分含有以下比例，%(重量)如下藥物96.0-98.0粘合劑 0.5-2.0潤滑劑 0.5-1.0水 1.0-3.0
2.權利要求1的組合物，其特征在于它含有溶于水或有機溶劑或水和有機溶劑混合液中的纖維素醚作為粘合劑。
3.權利要求1的組合物，其特征在于它含有淀粉作粘合劑。
4.權利要求1的組合物，其特征在于它含有分子量為12600±2700的聚乙烯吡咯烷酮作粘合劑。
5.權利要求1的組合物，其特征在于它含有硬脂酸或其可藥用的鹽或二者的混合物作潤滑劑。
6.制備權利要求1所述的藥用粒化組合物的方法，該方法包括用粘合劑的水或有機溶劑或水和有機溶劑混合液的溶液在沸騰床中將藥物進行粒化，得到的顆粒進行干燥并噴灑潤滑劑，其特征在于將藥物粉末用水或藥物的濃水溶液預制成粒。
7.權利要求6所述方法，其特征在于得到的顆粒干燥至所含水分重量為1-3%。
8.權利要求6和7所述的方法，其特征在于藥物粉末的粒化預制是在沸騰床中進行的。
9.權利要求6至8所述的方法，其特征在于預制粒化所用的藥物粉末，其大部分顆粒的粒度不大于0.3毫米。
全文摘要
用于直接壓片的粒化組合物，它含有不能或難于壓片的水溶性結晶形藥物、粘合劑、潤滑劑和水，其藥用有效成分的含量達98％(重量)。用此組合物壓制的片劑硬度大，溶出時間可以調節。制備上述混合物的方法是將藥物粉末用水或藥物的水溶液預制成粒，所得顆粒再用粘合劑的溶液進一步粒化、干燥，噴灑潤滑劑。
文檔編號A61K9/20GK1075426SQ9310030
公開日1993年8月25日 申請日期1993年1月9日 優先權日1992年1月10日
發明者A·E·道布拉特沃拉斯基, Y·A·拉日布特內克, G·N·呼卡, I·A·考米薩勞娃 申請人:A·E·道布拉特沃拉斯基, Y·A·拉日布特內克, G·N·呼卡, I·A·考米薩勞娃